Immunosenescenza: come cambia il sistema immunitario con l’età

L’immunosenescenza indica l’insieme dei cambiamenti che interessano il sistema immunitario nel corso dell’invecchiamento. Non corrisponde semplicemente a un indebolimento delle difese: con l’età alcune funzioni immunitarie tendono a ridursi, altre cambiano e alcune popolazioni cellulari possono aumentare o assumere caratteristiche differenti.

Per descrivere questo quadro, nella letteratura scientifica contemporanea viene utilizzato anche il concetto di immune aging, o invecchiamento immunitario: un rimodellamento complesso e non uniforme dell’immunità che coinvolge cellule, organi, repertori immunologici e sistemi di regolazione.

Tra i fenomeni meglio documentati vi sono l’involuzione progressiva del timo, la riduzione di alcune popolazioni di cellule T naïve, il rimodellamento del repertorio immunitario e cambiamenti che interessano sia l’immunità adattativa sia quella innata. L’intensità e la combinazione di questi fenomeni variano però notevolmente da persona a persona e non dipendono soltanto dall’età cronologica.

Che cos’è l’immunosenescenza

L’immunosenescenza può essere definita come l’insieme delle modificazioni quantitative, qualitative e funzionali che interessano il sistema immunitario durante l’invecchiamento.

Il termine è stato tradizionalmente associato al progressivo deterioramento delle difese immunitarie. Questa rappresentazione è però incompleta. Gli studi degli ultimi anni mostrano un quadro più articolato, nel quale alcune capacità si riducono, alcune popolazioni cellulari cambiano proporzione, altre aumentano e la regolazione complessiva delle risposte immunitarie viene progressivamente rimodellata.

Non si tratta quindi di una immunodeficienza acquisita automaticamente con l’età e non esiste un momento preciso nel quale una persona diventa “immunosenescente”.

L’immune aging è piuttosto una traiettoria biologica che si sviluppa nel corso della vita e presenta una forte variabilità individuale.

Immunosenescenza significa avere un sistema immunitario più debole?

Non necessariamente. Descrivere l’immunosenescenza come un semplice “abbassamento delle difese” riduce fenomeni molto diversi a un’unica perdita di funzione.

Con l’avanzare dell’età possono essere osservati, per esempio:

• una minore disponibilità di alcune cellule immunitarie capaci di rispondere ad antigeni nuovi;
• cambiamenti nella composizione delle popolazioni di linfociti T e B;
• espansioni di specifici cloni cellulari legate alla storia delle esposizioni antigeniche;
• modificazioni della risposta anticorpale;
• alterazioni funzionali di alcune componenti dell’immunità innata;
• cambiamenti nella regolazione della risposta infiammatoria.

Alcune funzioni possono quindi diventare meno efficienti, mentre altre vengono conservate o assumono caratteristiche differenti.

Questo spiega perché sia più preciso parlare di rimodellamento immunitario associato all’età anziché di semplice perdita globale delle difese.

Quando inizia l’invecchiamento del sistema immunitario?

L’immunosenescenza non comincia improvvisamente nella terza età.

Alcuni processi associati all’immune aging iniziano molto prima. Un esempio importante è rappresentato dal timo, organo fondamentale per la maturazione dei linfociti T, che va incontro a una progressiva involuzione già prima dell’età avanzata.

Anche la composizione delle popolazioni immunitarie e i programmi molecolari delle cellule cambiano progressivamente nel corso dell’età adulta.

Studi recenti basati su tecniche single-cell e multi-omiche hanno inoltre rilevato modificazioni associate all’età anche in adulti sani prima della vecchiaia avanzata.

L’invecchiamento immunitario deve quindi essere interpretato come un processo continuo ed eterogeneo, non come un fenomeno che compare esclusivamente negli anziani.

Come cambia l’immunità innata con l’età

L’immunità innata rappresenta la prima linea di riconoscimento e risposta contro molti patogeni e comprende, tra gli altri, neutrofili, monociti, macrofagi, cellule dendritiche e cellule natural killer.

Anche in questo caso non esiste una semplice diminuzione generale della funzione.

Neutrofili, monociti e macrofagi

Nei neutrofili sono state descritte modificazioni di funzioni come chemotassi, fagocitosi, produzione di specie reattive e attività antimicrobica. Il numero di queste cellule può tuttavia rimanere relativamente conservato.

Monociti e macrofagi mostrano a loro volta cambiamenti nella distribuzione delle sottopopolazioni, nella risposta a determinati segnali e nella produzione di mediatori immunitari.

I risultati ottenuti nell’uomo non sono uniformi e possono dipendere da condizioni di salute, fragilità, infezioni, farmaci e metodologie utilizzate negli studi.

Cellule dendritiche e cellule NK

Con l’età sono state descritte modificazioni delle cellule dendritiche che possono interessare il riconoscimento dei patogeni, la produzione di interferoni e la presentazione degli antigeni.

Per le cellule NK, invece, il numero complessivo può rimanere stabile o aumentare, mentre possono cambiare distribuzione dei sottotipi e alcune funzioni citotossiche.

Questi esempi mostrano perché numero delle cellule e qualità della loro funzione non siano concetti equivalenti.

Come cambia l’immunità adattativa

Le modificazioni dell’immunità adattativa rappresentano alcune delle componenti meglio documentate dell’invecchiamento immunitario.

Questo sistema comprende soprattutto linfociti T e linfociti B ed è responsabile della capacità di riconoscere antigeni specifici, generare risposte mirate e costruire memoria immunologica.

Cellule T

Una delle osservazioni più consistenti riguarda la progressiva riduzione delle cellule T naïve, cioè cellule che non hanno ancora incontrato lo specifico antigene per cui possiedono un recettore.

Il fenomeno appare particolarmente evidente nel compartimento CD8, anche se intensità e caratteristiche variano tra gli individui.

Parallelamente possono aumentare, in termini relativi, popolazioni T memoria ed effettori altamente differenziati. Parte di queste modificazioni riflette la storia immunologica accumulata durante la vita, comprese infezioni persistenti come quella da citomegalovirus.

Marker come perdita di CD28 o maggiore espressione di CD57 e KLRG1 vengono spesso utilizzati negli studi sull’immunosenescenza, ma non identificano da soli una cellula biologicamente senescente.

Cellule B e risposta anticorpale

Anche il compartimento B cambia con l’età.

Sono state descritte modificazioni nella produzione e nella composizione delle cellule B, nella diversità del repertorio dei loro recettori e in processi coinvolti nella qualità della risposta anticorpale.

In alcuni contesti possono ridursi l’affinity maturation e altre caratteristiche della risposta anticorpale.

Questo contribuisce a spiegare perché alcune risposte immunitarie possano risultare differenti nell’età avanzata, ma gli effetti dipendono dall’antigene, dallo stato di salute e dalla storia immunologica individuale.

Involuzione del timo e riduzione delle cellule T naïve

Il timo è l’organo nel quale maturano i linfociti T.

Nel corso della vita va incontro a una progressiva involuzione, con riduzione del tessuto funzionale e diminuzione della produzione di nuove cellule T.

Il sistema immunitario compensa in parte questa riduzione attraverso la proliferazione delle cellule già presenti in periferia. Questa compensazione permette di mantenere una popolazione T numericamente importante, ma modifica progressivamente la sua composizione.

Con il tempo può quindi diminuire la disponibilità di cellule T naïve e aumentare il peso relativo di cellule memoria o di cloni già selezionati dalle precedenti esposizioni antigeniche.

L’involuzione timica rappresenta perciò uno dei principali elementi dell’invecchiamento del compartimento T, ma non è sufficiente da sola a spiegare tutte le caratteristiche dell’immunosenescenza.

Come cambia il repertorio immunitario

Una caratteristica fondamentale dell’immunità adattativa è la disponibilità di un repertorio estremamente ampio di linfociti capaci di riconoscere antigeni differenti.

Nel corso dell’invecchiamento questo repertorio può essere progressivamente rimodellato.

Nel corso dell’invecchiamento, la riduzione dell’output timico e delle cellule naïve, le espansioni clonali e la storia delle esposizioni antigeniche si accompagnano a un progressivo rimodellamento del repertorio, che in alcuni compartimenti può includere una riduzione della diversità.

Non significa che il sistema immunitario perda semplicemente tutta la memoria o la capacità di rispondere. Al contrario, una parte delle espansioni clonali rappresenta proprio il risultato della memoria accumulata.

Il possibile costo biologico è un equilibrio diverso tra memoria delle esposizioni precedenti e capacità di generare nuove risposte.

Immunosenescenza e inflammaging: qual è la differenza?

Immunosenescenza e inflammaging non sono sinonimi.

L’immunosenescenza descrive il rimodellamento quantitativo e funzionale del sistema immunitario associato all’età.

L’inflammaging indica invece una tendenza verso uno stato di infiammazione cronica sistemica di basso grado che può accompagnare l’invecchiamento.

I due fenomeni possono interagire attraverso diversi meccanismi, tra cui modificazioni dell’immunità innata, infezioni persistenti, cambiamenti metabolici, danno tissutale, cellule senescenti e produzione di mediatori infiammatori.

La relazione appare tuttavia complessa e non è possibile ridurla a una sequenza universale nella quale uno dei due fenomeni sia semplicemente la causa dell’altro.

Studi recenti hanno inoltre rilevato importanti modificazioni immunitarie associate all’età anche senza corrispondenti aumenti sistemici di alcuni dei principali mediatori infiammatori studiati.

Questo rafforza la necessità di considerare immune aging e inflammaging come processi distinti, anche se biologicamente interconnessi.

Immunosenescenza e senescenza cellulare non sono la stessa cosa

Anche immunosenescenza e senescenza cellulare indicano fenomeni differenti.

La senescenza cellulare è uno stato biologico caratterizzato da un arresto stabile della proliferazione e da numerose modificazioni molecolari e metaboliche. Alcune cellule senescenti possono inoltre sviluppare un fenotipo secretorio associato alla senescenza, noto come SASP.

Nelle persone anziane aumentano anche popolazioni di cellule T altamente differenziate che possono mostrare perdita di CD28 e aumento di CD57 o KLRG1. Queste cellule condividono alcune caratteristiche con altri fenotipi senescenti, ma possono rimanere metabolicamente e funzionalmente attive.

Non devono essere automaticamente considerate equivalenti a cellule senescenti nel significato classico del termine.

Anche l’exhaustion dei linfociti T è un fenomeno distinto, osservato soprattutto in condizioni di stimolazione antigenica persistente.

Separare questi processi è importante anche per interpretare correttamente la ricerca sulle senoterapie e sugli interventi diretti alle cellule senescenti.

Immunosenescenza, infezioni e vulnerabilità nell’età avanzata

Con l’avanzare dell’età aumenta la vulnerabilità a diverse infezioni e cresce, per alcune di esse, la probabilità di sviluppare forme clinicamente più severe.

Le modificazioni del sistema immunitario possono concorrere a questo fenomeno. Una minore disponibilità di alcune cellule naïve, modificazioni dell’immunità innata e cambiamenti nella risposta adattativa possono rendere meno efficiente la risposta contro determinati patogeni.

Non è però possibile attribuire questo fenomeno all’immunosenescenza da sola.

Nelle persone anziane possono coesistere:

• fragilità;
• multimorbilità;
• malnutrizione;
• terapie farmacologiche;
• patologie respiratorie o metaboliche;
• modificazioni delle barriere cutanee e mucose;
• cambiamenti anatomici e fisiologici associati all’età.

La maggiore vulnerabilità infettiva dell’anziano è quindi multifattoriale.

Perché l’età può modificare la risposta ai vaccini

L’invecchiamento immunitario può influenzare la risposta ad alcuni vaccini, ma anche questo rapporto richiede alcune distinzioni.

La risposta vaccinale può essere valutata attraverso:

• produzione di anticorpi;
• capacità neutralizzante;
• risposta delle cellule T;
• protezione dall’infezione;
• protezione dalla malattia sintomatica;
• prevenzione delle forme severe e dell’ospedalizzazione.

Questi endpoint non sono equivalenti.

Un titolo anticorpale inferiore non dimostra automaticamente una minore protezione clinica della stessa entità.

Gli studi condotti sugli adulti anziani mostrano inoltre che formulazioni vaccinali differenti possono produrre risultati diversi. Per esempio, un grande studio randomizzato sul vaccino influenzale ha mostrato una maggiore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio con una formulazione ad alto dosaggio rispetto alla dose standard negli adulti di almeno 65 anni.

Il dato mostra che, negli adulti anziani studiati, una formulazione vaccinale specifica può ottenere una protezione maggiore rispetto alla formulazione standard. È coerente con lo sviluppo di strategie vaccinali adattate alle caratteristiche della risposta immunitaria nell’età avanzata, ma non dimostra che l’immunosenescenza possa essere globalmente “invertita”.

Immunosenescenza, fragilità e healthspan

Fragilità e invecchiamento immunitario sono stati studiati insieme in numerose ricerche.

Le associazioni più frequentemente osservate riguardano soprattutto marker infiammatori come IL-6 e proteina C-reattiva. Una revisione sistematica ha però evidenziato forte eterogeneità tra gli studi e una prevalenza di disegni trasversali, che non permettono di stabilire facilmente la direzione dei rapporti osservati.

Le sottopopolazioni di linfociti T sono state studiate molto meno sistematicamente.

È quindi ragionevole affermare che alcuni profili immunitari e infiammatori sono associati alla fragilità, ma non che l’immunosenescenza costituisca una causa unica o diretta della fragilità.

La stessa prudenza è necessaria nel rapporto con l’healthspan, cioè gli anni di vita trascorsi in condizioni di salute e funzione conservate.

Il sistema immunitario è una delle componenti biologiche coinvolte nella resilienza dell’organismo, ma l’healthspan dipende dall’interazione tra molteplici sistemi e determinanti.

È possibile misurare l’immunosenescenza?

Al momento non esiste un singolo test clinico universalmente validato capace di misurare l’immunosenescenza nel suo complesso.

La ricerca utilizza diversi possibili biomarcatori, tra cui:

• numero e proporzione delle cellule T naïve e memoria;
• rapporto CD4/CD8;
• espressione di CD28, CD57 e KLRG1;
• diversità del repertorio TCR;
• sierostato per CMV;
• profili infiammatori;
• firme cellulari, trascrittomiche e multi-omiche.

Nessuno di questi parametri, preso isolatamente, rappresenta l’intero processo.

Rapporto CD4/CD8 e Immunological Risk Profile

Il rapporto CD4/CD8 è stato utilizzato in alcuni studi longitudinali come componente di profili immunologici associati a determinati outcome nell’età molto avanzata.

La sua interpretazione dipende però dalla popolazione e dal contesto.

Non è quindi corretto considerare un rapporto CD4/CD8 alterato come una diagnosi di immunosenescenza o come una misura diretta dell’età biologica del sistema immunitario.

Immune age e nuovi biomarcatori multi-omici

Tecnologie più recenti hanno permesso di costruire modelli complessi di immune age utilizzando molte popolazioni cellulari o firme trascrizionali contemporaneamente.

IMM-AGE e più recenti modelli single-cell mostrano che è possibile identificare pattern immunitari associati all’età e quantificare parte della variabilità tra persone.

Si tratta però di strumenti di ricerca. Non equivalgono a un test diagnostico standard, non hanno ancora una validazione clinica universale e non sostituiscono la valutazione medica.

Il ruolo del citomegalovirus nell’immune aging

Il citomegalovirus, o CMV, è un virus che può persistere nell’organismo dopo l’infezione e rappresenta uno dei fattori più studiati nel rimodellamento del compartimento T.

La sieropositività al CMV è associata a importanti espansioni di alcune popolazioni di cellule T memoria ed effettrici altamente differenziate.

Questo ha contribuito all’ipotesi che il CMV possa essere uno dei principali determinanti dell’immunosenescenza.

Gli studi che hanno confrontato persone CMV-positive e CMV-negative indicano tuttavia un quadro più articolato. Alcune modificazioni, compresa la perdita di cellule CD8 naïve, sono associate all’età anche negli individui negativi per CMV.

Il citomegalovirus può quindi essere considerato un importante modificatore della traiettoria immunitaria, ma non la causa unica dell’invecchiamento del sistema immunitario.

Perché persone della stessa età possono avere un sistema immunitario diverso

Uno degli aspetti più importanti dell’immune aging è la sua forte variabilità individuale.

Studi condotti anche su gemelli hanno mostrato che numerosi parametri immunologici sono influenzati in larga misura da fattori non ereditari e che alcune differenze tendono ad aumentare nel corso della vita.

La storia immunologica di ogni individuo è infatti il risultato dell’interazione tra:

• genetica;
• sesso biologico;
• infezioni pregresse e persistenti;
• esposizioni antigeniche;
• malattie croniche;
• farmaci;
• composizione corporea e salute metabolica;
• attività fisica;
• nutrizione;
• fumo e altre esposizioni ambientali.

Questa eterogeneità è coerente con il concetto di esposoma: nel corso della vita l’organismo accumula esperienze biologiche e ambientali che possono contribuire a differenziare le traiettorie di salute anche tra persone della stessa età.

Per questo età cronologica ed età immunologica non possono essere considerate equivalenti.

L’immunosenescenza può essere modificata?

Alcune caratteristiche dell’invecchiamento immunitario sembrano associate a fattori modificabili, ma le evidenze non permettono di parlare di inversione o ringiovanimento globale del sistema immunitario.

Attività fisica

L’attività fisica è uno dei fattori maggiormente studiati.

In uno studio su adulti tra 55 e 79 anni che avevano mantenuto per molto tempo livelli elevati di attività fisica, i soggetti più attivi presentavano una maggiore frequenza di cellule T naïve e di recent thymic emigrants rispetto ai coetanei meno attivi.

Si tratta però di un confronto osservazionale. Le persone capaci di mantenere un’attività fisica molto elevata per decenni costituiscono una popolazione selezionata e possono differire per numerosi altri fattori.

È quindi corretto affermare che attività fisica e alcuni profili immunitari più favorevoli risultano associati, non che l’esercizio abbia dimostrato di ringiovanire il sistema immunitario.

Nutrizione e salute metabolica

Stato nutrizionale, obesità, composizione corporea e salute metabolica sono a loro volta collegati alla funzione immunitaria.

Malnutrizione e carenze nutrizionali possono interferire con la competenza immunitaria, mentre obesità e adiposità viscerale sono associate a modificazioni metaboliche e infiammatorie che possono interagire con l’immune aging.

La relazione non autorizza però a considerare una dieta, un alimento o un integratore come trattamento dell’immunosenescenza.

Il ruolo complessivo dell’alimentazione nella salute nel tempo è approfondito nella pagina dedicata a nutrizione e longevità.

Interventi sperimentali

La possibilità di modificare farmacologicamente alcuni aspetti dell’immune aging è oggetto di ricerca.

Gli inibitori della via mTOR hanno prodotto risultati interessanti in alcuni studi umani iniziali, compresi cambiamenti nell’espressione di geni antivirali e in alcuni endpoint immunitari.

Questi segnali non sono però stati accompagnati da risultati clinici uniformi. In un successivo studio di fase 3 condotto su oltre mille adulti anziani, l’inibitore mTOR studiato non ha ridotto l’endpoint primario relativo alla malattia respiratoria sintomatica.

Al momento non esiste una terapia clinicamente validata e approvata con l’indicazione di invertire l’immunosenescenza.

Immunosenescenza e medicina della longevità

Lo studio dell’immunosenescenza aiuta a comprendere perché l’invecchiamento non possa essere descritto soltanto attraverso l’età cronologica.

Il sistema immunitario cambia nel corso della vita insieme a metabolismo, composizione corporea, esposizioni ambientali, stato infiammatorio e altri processi biologici.

Nella medicina della longevità questo tema assume interesse soprattutto perché collega biologia dell’invecchiamento, capacità di risposta agli stress, prevenzione e mantenimento della funzione nel tempo.

La ricerca sui biomarcatori immunitari e sull’immune age potrà contribuire a una descrizione sempre più precisa dell’eterogeneità biologica tra persone della stessa età. La disponibilità di strumenti più sofisticati non significa però che esista già un test capace di quantificare in modo definitivo “quanto è giovane” o “quanto è vecchio” un sistema immunitario.

Lo stesso principio vale per gli interventi: modificare un biomarcatore non equivale automaticamente a dimostrare un beneficio clinico o un rallentamento dell’invecchiamento.

Una prospettiva di longevità scientificamente fondata richiede quindi di distinguere ciò che è già consolidato da ciò che rimane sperimentale.

Questa attenzione alla salute nel corso della vita, senza promesse di ringiovanimento, è anche uno dei temi sviluppati nel libro Longevi sani e felici.

Domande frequenti sull’immunosenescenza

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