Geroscienza: che cos’è e come studia la biologia dell’invecchiamento

La geroscienza, o geroscience, è il campo interdisciplinare che studia le relazioni tra i processi biologici dell’invecchiamento, le malattie associate all’età e la perdita di funzione. Una sua ipotesi centrale è che intervenire su alcuni meccanismi biologici condivisi possa influenzare più esiti di salute contemporaneamente. Nell’uomo questa possibilità è ancora oggetto di validazione clinica.

La geroscienza nasce dall’osservazione che con l’avanzare dell’età aumenta la frequenza di numerose malattie croniche, della multimorbilità, della fragilità e della perdita di autonomia. Il suo obiettivo scientifico non è considerare l’invecchiamento come una singola malattia, ma comprendere quali processi biologici contribuiscano alla crescente vulnerabilità dell’organismo e se alcuni di essi possano diventare bersagli di intervento.

Questo approccio ha contribuito a spostare una parte della ricerca sull’invecchiamento dalla considerazione delle singole patologie verso lo studio di meccanismi biologici condivisi. Le evidenze sono solide per diversi processi nei modelli sperimentali, mentre la loro traduzione in interventi capaci di modificare esiti clinici complessi nell’uomo rimane uno dei principali campi di ricerca della geroscienza.

Che cos’è la geroscienza

La geroscienza è un’area di ricerca interdisciplinare che studia il rapporto tra biologia dell’invecchiamento, malattie croniche associate all’età e declino funzionale. Il termine identifica quindi un campo scientifico, non una terapia, una specializzazione clinica o un protocollo medico.

Il National Institute on Aging descrive la geroscienza come lo studio dei meccanismi molecolari e cellulari dell’invecchiamento in relazione alle condizioni croniche comuni nelle persone anziane. Il campo si colloca all’intersezione tra ricerca di base sull’aging e ricerca sulle patologie che aumentano di frequenza con l’età.

Il punto di partenza è una distinzione importante. Età cronologica e invecchiamento biologico non sono la stessa cosa. L’età misura il tempo trascorso dalla nascita; l’invecchiamento biologico comprende invece modificazioni molecolari, cellulari, tissutali e sistemiche che si sviluppano nel corso della vita con ampia variabilità tra individui.

Questa variabilità è uno dei motivi per cui la geroscienza studia processi biologici condivisi e la loro relazione con traiettorie differenti di salute, malattia e funzione. Il concetto è collegato, ma non equivalente, a quello di età biologica, che riguarda il tentativo di descrivere o stimare alcuni aspetti dello stato biologico dell’organismo.

Come nasce la geroscienza

La ricerca sulla biologia dell’invecchiamento ha una storia molto più lunga del termine geroscienza. Il campo si è però consolidato come area interdisciplinare nei primi anni 2010, quando è diventata più esplicita l’esigenza di collegare la ricerca sui meccanismi dell’aging allo studio contemporaneo di più patologie croniche e della perdita di funzione.

Un passaggio istituzionale importante è stato la nascita nel 2012 del Trans-NIH Geroscience Interest Group, che ha riunito diversi istituti dei National Institutes of Health statunitensi. Nel 2014 Kennedy e colleghi hanno sintetizzato questo paradigma nel lavoro Geroscience: linking aging to chronic disease, mettendo in relazione la biologia dell’invecchiamento con la crescente incidenza di numerose patologie croniche.

Il campo non nasce quindi dall’idea che esista una singola causa dell’invecchiamento. Al contrario, si sviluppa dalla convergenza di genetica, epigenetica, biologia cellulare, immunologia, metabolismo, neuroscienze, fisiologia e medicina traslazionale.

Anche concetti storicamente importanti, come stress ossidativo e regolazione redox, hanno contribuito alla ricerca sulla biologia dell’aging. I modelli contemporanei considerano però l’invecchiamento come un fenomeno complesso e interconnesso, non riconducibile a un unico meccanismo biologico.

Che cos’è la geroscience hypothesis

La geroscience hypothesis propone che alcuni processi biologici dell’invecchiamento contribuiscano allo sviluppo o alla progressione di molte condizioni croniche associate all’età e che la loro modulazione possa, almeno in linea teorica, influenzare più esiti di salute contemporaneamente.

È importante leggere questa formulazione per ciò che è: un’ipotesi scientifica sottoposta a verifica sperimentale e clinica. Non significa che sia già stato dimostrato nell’uomo che rallentare un singolo meccanismo biologico possa prevenire simultaneamente tutte le principali malattie dell’età.

Età, malattie croniche e perdita di funzione

L’età avanzata è uno dei più forti predittori epidemiologici di numerose condizioni croniche e di esiti come multimorbilità, fragilità e disabilità. Una review traslazionale pubblicata su JAMA nel 2025 sottolinea, per esempio, il forte aumento con l’età dell’incidenza di condizioni quali ictus, scompenso cardiaco, demenza, diversi tumori, malattia coronarica e disabilità fisica.

La geroscienza cerca di comprendere che cosa vi sia biologicamente dietro questa associazione. L’età cronologica non è infatti un meccanismo molecolare. Con il tempo cambiano l’omeostasi cellulare, la risposta allo stress, il metabolismo, il sistema immunitario, la capacità di riparazione e numerosi altri processi biologici.

La domanda diventa quindi: quali di questi cambiamenti contribuiscono alla vulnerabilità verso più condizioni associate all’età e quali rappresentano invece conseguenze, correlati o meccanismi specifici di singole patologie?

Che cosa è dimostrato e che cosa resta da verificare

Nei modelli sperimentali esistono evidenze robuste che diversi processi associati all’invecchiamento possano essere modificati attraverso interventi genetici, nutrizionali o farmacologici e che alcune di queste manipolazioni possano influenzare durata della vita, funzione e comparsa di fenotipi associati all’età.

Il passaggio all’essere umano è molto più complesso. Le persone vivono per decenni, presentano esposizioni ambientali, genetiche e comportamentali differenti e sviluppano combinazioni diverse di patologie. Inoltre, un intervento può modificare un processo molecolare senza necessariamente produrre un beneficio clinico misurabile.

Per questo la geroscience hypothesis possiede una solida base biologica e preclinica, ma la dimostrazione che la modulazione dell’aging possa produrre benefici clinici multidominio nell’uomo richiede ulteriori trial adeguatamente progettati.

Geroscienza, healthspan, multimorbilità e funzione

Uno dei concetti più importanti per comprendere la geroscienza è l’healthspan, cioè il periodo della vita trascorso con salute e funzione sufficientemente preservate. Non coincide semplicemente con l’assenza di qualsiasi diagnosi e non può essere misurato con un singolo test.

La distinzione tra longevità, lifespan e healthspan aiuta a comprendere perché la ricerca geroscientifica non abbia come unico obiettivo l’allungamento della vita. Un intervento potrebbe avere interesse anche se fosse capace di ritardare disabilità, fragilità o accumulo di più condizioni croniche senza modificare in modo dimostrabile la durata massima della vita.

Lo studio dei centenari e della longevità estrema rappresenta inoltre un importante modello umano per indagare i fattori biologici, genetici e ambientali associati a una sopravvivenza eccezionale e all’eterogeneità dei processi di invecchiamento.

La multimorbilità è particolarmente rilevante. Con l’avanzare dell’età diventa più frequente la coesistenza di più condizioni croniche nella stessa persona. Se processi biologici condivisi partecipassero realmente alla vulnerabilità verso patologie differenti, gli effetti di un intervento geroscientifico potrebbero dover essere valutati attraverso più domini di salute, anziché attraverso una sola malattia.

Questo è uno dei motivi per cui gli studi di geroscienza considerano endpoint quali funzione fisica, fragilità, disabilità, multimorbilità e combinazioni di eventi clinici. La conservazione della funzione può essere altrettanto rilevante della presenza o assenza di una singola diagnosi.

Come la geroscienza studia la biologia dell’invecchiamento

L’invecchiamento biologico non viene oggi interpretato come il risultato di un singolo processo. La ricerca descrive reti di alterazioni molecolari, cellulari e sistemiche che interagiscono tra loro e la cui importanza può cambiare tra tessuti, individui e fasi della vita.

Hallmarks, Pillars e mechanisms of aging

Framework come gli Hallmarks of Aging e i Pillars of Aging sono stati sviluppati per organizzare questa complessità. Non rappresentano un elenco definitivo di cause indipendenti, ma modelli concettuali utili per studiare processi biologici interconnessi.

L’aggiornamento degli Hallmarks pubblicato nel 2023 comprende dodici categorie. Tra queste figurano instabilità genomica, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, alterazione del nutrient sensing, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, infiammazione cronica e modificazioni della comunicazione intercellulare.

Alcuni di questi processi sono approfonditi in aree specifiche della ricerca sull’invecchiamento. Le alterazioni epigenetiche riguardano i cambiamenti nella regolazione dell’espressione genica; l’inflammaging descrive il fenomeno dell’infiammazione cronica di basso grado associata all’età; l’immunosenescenza riguarda invece il rimodellamento del sistema immunitario nel corso dell’invecchiamento.

Questi fenomeni possono interagire. La loro inclusione in un framework non implica però che ciascuno abbia lo stesso peso causale, che possa essere misurato con un singolo indicatore o che la sua modificazione produca necessariamente un beneficio clinico nell’uomo.

Dalla biologia dell’invecchiamento agli interventi geroscientifici

Una parte importante della geroscienza studia se la modulazione di processi associati all’aging possa produrre effetti misurabili sulla salute. Gli interventi analizzati comprendono strategie nutrizionali e comportamentali, farmaci già utilizzati per altre indicazioni e molecole sviluppate specificamente per bersagli biologici legati all’invecchiamento.

Il termine gerotherapeutics viene utilizzato nella letteratura per indicare interventi studiati con questo obiettivo. La presenza di un razionale geroscientifico, tuttavia, non equivale a efficacia clinica dimostrata.

Dai modelli animali all’uomo

Molti risultati fondamentali della biologia dell’invecchiamento provengono da lieviti, vermi, moscerini, roditori e altri modelli sperimentali. Questi studi hanno permesso di identificare vie biologiche coinvolte nella risposta ai nutrienti, nell’autofagia, nella senescenza cellulare, nella funzione mitocondriale e in numerosi altri processi.

Un intervento che prolunga la vita o migliora determinati fenotipi in un animale non può però essere automaticamente considerato efficace nell’uomo. Differenze di specie, dosaggi, metabolismo, durata della vita, condizioni sperimentali e complessità delle patologie umane rendono necessaria una validazione specifica.

La restrizione calorica rappresenta un esempio utile. Nei modelli sperimentali è uno degli interventi più studiati nella biologia dell’invecchiamento. Nell’uomo, il trial CALERIE, Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy, ha mostrato che una restrizione calorica moderata e prolungata può modificare diversi parametri cardiometabolici e fisiologici in adulti sani non obesi. Analisi successive hanno osservato anche modificazioni di alcune misure di metilazione del DNA associate alla velocità dell’invecchiamento.

Questi risultati costituiscono un importante segnale traslazionale, ma CALERIE non era uno studio sulla durata della vita e non dimostra che la restrizione calorica prolunghi la vita umana o che una variazione di un orologio epigenetico equivalga a un rallentamento clinicamente dimostrato dell’invecchiamento. Questi risultati devono essere inseriti nel quadro più ampio delle relazioni tra nutrizione e longevità, nel quale gli effetti dell’alimentazione vengono valutati considerando esiti metabolici, funzionali e clinici.

Anche l’attività fisica influenza numerosi processi metabolici, immunitari, muscolari e cellulari studiati nell’aging. I suoi benefici clinici sulla salute e sulla funzione sono sostenuti da una letteratura molto più ampia rispetto a quella disponibile per molte geroterapie sperimentali. Questo, tuttavia, non significa che ogni effetto dell’esercizio possa essere interpretato come una misurazione diretta del rallentamento dell’età biologica.

Che cosa ci insegnano i trial clinici

Il passaggio dai meccanismi biologici agli esiti clinici può produrre risultati differenti da quelli attesi sulla base degli studi preclinici.

La via mTOR, per esempio, è uno dei bersagli più studiati nella biologia dell’invecchiamento. Studi nell’uomo con inibitori di mTOR hanno prodotto segnali biologici e immunologici di interesse, ma non tutti si sono tradotti in benefici clinici. In un programma di fase 2b e fase 3 su adulti anziani, RTB101 ha aumentato l’espressione di geni coinvolti nella risposta antivirale, mentre nel trial di fase 3 non ha ridotto l’endpoint clinico primario relativo alle malattie respiratorie sintomatiche.

È un esempio particolarmente istruttivo: un effetto biologico misurabile non garantisce un corrispondente beneficio clinico.

La metformina, farmaco consolidato per il diabete di tipo 2, è stata proposta come candidata per studiare la possibilità di intervenire su più esiti associati all’età. Il progetto TAME, Targeting Aging with Metformin, è stato concepito per valutare questa ipotesi attraverso endpoint clinici multipli. Non sono disponibili risultati clinici di TAME che dimostrino che la metformina rallenti l’invecchiamento umano.

Un altro ambito di ricerca riguarda i senolitici, molecole studiate per eliminare selettivamente alcune cellule senescenti. I risultati preclinici hanno generato notevole interesse, ma gli studi nell’uomo sono ancora limitati. Un trial randomizzato di fase 2 pubblicato nel 2024 su dasatinib e quercetina in donne in post-menopausa non ha mostrato una riduzione significativa dell’endpoint primario di riassorbimento osseo nell’intero gruppo, pur osservando alcuni segnali esplorativi in sottogruppi.

Questi risultati non dimostrano che l’approccio senolitico sia privo di interesse. Mostrano piuttosto quanto sia necessario distinguere tra razionale biologico, risultati preclinici, segnali iniziali nell’uomo ed efficacia clinica. Le senoterapie e il loro stato attuale di ricerca richiedono quindi una lettura specifica e prudente.

Come si misura l’effetto di un intervento sull’aging

Una delle maggiori difficoltà della geroscienza riguarda la misurazione. Per verificare se un intervento influenzi realmente i processi dell’invecchiamento umano è necessario stabilire che cosa misurare, in quale popolazione e per quanto tempo.

Attendere decenni per osservare differenze nella durata della vita renderebbe molti studi poco praticabili. Per questo la ricerca valuta biomarcatori molecolari e fisiologici, misure funzionali ed endpoint clinici capaci di fornire informazioni in tempi più brevi.

Biomarcatori ed età biologica

I biomarcatori possono descrivere processi biologici, predire determinati esiti o rispondere a un intervento. Nel campo dell’aging vengono studiati parametri ematici, proteomici, metabolomici, trascrittomici, epigenetici, immunologici e fisiologici, oltre a indici compositi.

Gli orologi epigenetici e altre misure di età biologica sono strumenti di ricerca particolarmente studiati, ma la loro interpretazione richiede cautela.

Dimostrare che un intervento modifica un biomarcatore associato all’aging non equivale a dimostrare che rallenti l’invecchiamento o migliori gli esiti clinici.

Per diventare un vero endpoint surrogato, un biomarcatore dovrebbe possedere un livello di validazione molto più elevato: dovrebbe non soltanto essere associato agli esiti di interesse, ma rappresentare in modo affidabile l’effetto dell’intervento su quegli esiti. Le review e i framework più recenti sottolineano che la validazione e la standardizzazione dei biomarcatori dell’aging sono ancora problemi aperti.

Endpoint clinici, funzione e multimorbilità

Per la geroscienza sono quindi importanti anche endpoint direttamente rilevanti per la salute della persona, come:

• comparsa di nuove malattie croniche;
• accumulo di multimorbilità;
• fragilità;
• funzione fisica e mobilità;
• disabilità e perdita di autonomia;
• eventi cardiovascolari o neurologici;
• ospedalizzazioni;
• mortalità;
• endpoint compositi che integrano più eventi clinici.

La scelta dell’endpoint dipende dall’ipotesi sperimentale. Un intervento rivolto a un singolo meccanismo non può essere considerato efficace sull’intero processo di aging soltanto perché modifica un parametro di laboratorio.

Geroscienza, gerontologia e geriatria: quali differenze

Geroscienza, gerontologia e geriatria non sono sinonimi.

• La geroscienza studia i processi biologici dell’invecchiamento e il loro rapporto con malattie croniche, multimorbilità e perdita di funzione, con particolare attenzione alla loro possibile traduzione in interventi.
• La gerontologia studia l’invecchiamento in senso ampio, comprendendo dimensioni biologiche, psicologiche, sociali e demografiche.
• La geriatria è una disciplina medica clinica dedicata alla salute e alla cura delle persone anziane, con particolare attenzione a multimorbilità, fragilità, funzione, farmaci, autonomia e complessità assistenziale.

I tre ambiti possono dialogare tra loro, ma rispondono a domande differenti. La geroscienza non sostituisce la geriatria e non coincide con l’intero studio gerontologico dell’invecchiamento.

Geroscienza e medicina della longevità: correlate ma non sinonimi

La geroscienza può fornire una parte delle basi scientifiche e sperimentali della medicina della longevità, ma i due concetti non sono sinonimi.

La geroscienza è prima di tutto un campo di ricerca. Studia meccanismi, costruisce ipotesi, identifica possibili bersagli, sviluppa biomarcatori e verifica interventi attraverso studi sperimentali e clinici.

La medicina della longevità opera invece sul piano medico e preventivo. Integra conoscenze sulla biologia dell’invecchiamento con anamnesi, fattori di rischio, nutrizione, attività fisica, salute metabolica, funzione, familiarità, ambiente, esami clinici e altri strumenti appropriati al singolo individuo.

Questa distinzione è essenziale perché non tutto ciò che è interessante nella ricerca geroscientifica è già trasferibile nella pratica clinica. Un meccanismo dimostrato in un modello animale, un biomarcatore sperimentale o una molecola studiata in un piccolo trial non diventano automaticamente strumenti di medicina della longevità validati per l’uso routinario.

Geroscienza e medicina preventiva

Anche geroscienza e medicina preventiva condividono alcuni obiettivi, ma operano su piani differenti.

La prevenzione dispone già di interventi con solide evidenze per ridurre il rischio di numerose patologie: controllo della pressione arteriosa, gestione dei lipidi e del diabete, vaccinazioni, cessazione del fumo, attività fisica, alimentazione adeguata e screening quando indicati sono esempi di strategie che possono essere applicate sulla base delle evidenze disponibili.

La geroscienza pone una domanda ulteriore: è possibile intervenire anche su processi biologici condivisi dell’invecchiamento per modificare contemporaneamente la vulnerabilità verso più esiti associati all’età?

La risposta definitiva a questa domanda richiede ancora ricerca. Per questo le strategie preventive già validate non devono essere confuse con interventi geroscientifici sperimentali né sostituite da essi.

Dalla ricerca alla pratica clinica: quali sono oggi i limiti

La geroscienza ha prodotto un cambiamento importante nel modo di formulare alcune domande sull’invecchiamento. Ha permesso di studiare in modo integrato meccanismi che possono attraversare più patologie e ha favorito lo sviluppo di nuovi modelli sperimentali, biomarcatori e disegni di trial.

Questo progresso non significa però che esista oggi una terapia universalmente validata capace di rallentare globalmente l’invecchiamento umano.

Tra i principali problemi ancora aperti vi sono:

• la traduzione dei risultati ottenuti nei modelli animali all’essere umano;
• l’eterogeneità biologica dell’invecchiamento tra persone e tessuti;
• la scelta delle popolazioni più appropriate per i trial;
• la durata necessaria per osservare effetti clinicamente significativi;
• la validazione dei biomarcatori dell’aging;
• la definizione di endpoint capaci di rappresentare più dimensioni della salute;
• la distinzione tra cambiamenti molecolari e benefici clinici reali;
• la valutazione di sicurezza di interventi destinati potenzialmente a essere utilizzati per periodi prolungati.

Esiste inoltre un problema regolatorio. L’invecchiamento biologico non costituisce attualmente una singola indicazione clinica standard equivalente alle patologie per cui vengono normalmente approvati i farmaci. Lo sviluppo di trial geroscientifici richiede quindi di definire popolazioni, endpoint ed esiti clinici misurabili in modo compatibile con la sperimentazione medica.

Per questo è utile distinguere tre livelli:

• conoscenze biologiche consolidate, che descrivono processi associati all’invecchiamento e alle patologie dell’età;
• ricerca traslazionale, che cerca di trasformare queste conoscenze in biomarcatori e interventi valutabili nell’uomo;
• pratica clinica validata, che richiede evidenze sufficienti di efficacia, sicurezza e appropriatezza.

La distinzione tra questi livelli permette di seguire i progressi della geroscienza senza trasformare risultati preliminari in promesse terapeutiche.

Per approfondire il rapporto tra prevenzione, stile di vita e qualità degli anni vissuti, questi temi sono affrontati anche nel libro Longevi, sani e felici del Dr. Damiano Galimberti, dedicato alla comprensione dei meccanismi dell’invecchiamento e dei fattori che possono contribuire alla salute nel tempo.

Domande frequenti sulla geroscienza

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