La menopausa è un evento fisiologico, che può necessitare di una terapia ormonale sostitutiva. La suscettibilità genetica individuale è un fattore molto importante da valutare nel momento in cui si definisce tale terapia.

Menopausa

La scomparsa completa del ciclo mestruale, legata alla progressiva diminuzione nella produzione di estrogeni e progesterone da parte delle ovaie, conduce alla menopausa. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), per menopausa si intende la definitiva cessazione dei cicli mestruali derivante dalla perdita della funzione follicolare ovarica, ed è diagnosticata retrospettivamente dopo 12 mesi consecutivi di amenorrea (per la quale non sia stata evidenziata un’altra causa fisiologica o patologica). Si distinguono la menopausa precoce (insorge prima dei 40 anni), la menopausa prematura (insorge tra i 40 e i 45 anni), la menopausa spontanea (insorge tra i 46 e i 55 anni) e la menopausa tardiva (insorge dopo i 56 anni).

La menopausa è preceduta dal climaterio, della durata di qualche anno. In questo periodo si manifestano le prime avvisaglie del progressivo mutamento della condizione ormonale.

Il modificarsi del rapporto estrogeni/progesterone, e dei rispettivi tempi e modalità di biosintesi, rappresenta il principale responsabile del progressivo aggravarsi del quadro clinico. Tale quadro può comprendere: disturbi del sonno, mastodinia (dolore al seno), affaticabilità, vampate di calore, riduzione del metabolismo, astenia (mancanza di energie) e depressione.

In aggiunta a questi cambiamenti, si riducono i livelli di testosterone, ormone prodotto dalle ovaie e che è corresponsabile di quadri involutivi e degenerativi. Questi quadri coinvolgono svariati organi ed apparati, dalla cute al sistema cardio-vascolare, dal trofismo mammario e vaginale alla neuro-degenerazione.

Terapia con fitoestrogeni

I fitoestrogeni sono sostanze naturali fenoliche, non steroidee, contenute nelle piante, con azione simile agli estrogeni. Si tratta di molecole strutturalmente simili agli estrogeni, attivate dalla scissione glicosidica. Tale scissione è operata dalla flora batterica intestinale, ed è necessaria per la biodisponibilità di tali sostanze.

I fitoestrogeni interagiscono con tutti i recettori degli estrogeni, oltre a stimolare la sintesi epatica di SHBG, un trasportatore degli ormoni sessuali. L’aumento di tale molecola riduce la frazione libera degli ormoni sessuali, ovvero la quota attiva. In aggiunta, i fitoestrogeni hanno azione antiossidante e antitumorale, per inibizione sia della proliferazione sia dell’angiogenesi.

Si distinguono tre classi di fitoestrogeni:

  • Isoflavoni: genisteina e daidzeina, contenute in soia e derivati, tofu, lenticchie, piselli, fagioli, ceci e miso;
  • Lignani: enterolactone e enterodiolo, contenuti in semi di lino e girasole, noci, mandorle, oli vegetali, cereali, avena, segale, luppolo, mele, pere, ciliegie, carote e finocchi;
  • Cumestani: cumestrolo e 4-metossi-cumestrolo, contenuti in trifoglio rosso, foraggio e medicago sativa.

L’apporto alimentare medio dei fitoestrogeni varia da popolazione a popolazione:

  • Asiatico-cinese: 25-45 mg/die;
  • Giapponese: 200 mg/die;
  • Europea: 3 mg/die.

La posologia consigliata è di 80 mg/die, preferibilmente in un’unica somministrazione orale. Data l’importanza della biodisponibilità, si trovano in commercio prodotti che affiancano i fitoestrogeni a fermenti lattici, piuttosto che la molecola già scissa (e.g. equolo).

L’assunzione di queste sostanze ha effetti favorevoli su alcune delle manifestazioni associabili alla menopausa e al climaterio, con un’ottima tollerabilità sul piano clinico, senza significativi effetti collaterali. Un aspetto positivo è dato dal beneficio a livello del metabolismo osseo, per cui nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi. Al contrario, non si sono evidenziati effetti negativi sul piano del rischio neoplastico mammario, ovarico ed uterino, ma addirittura effetti protettivi.

Terapia ormonale sostitutiva

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) in menopausa è caratterizzata dall’uso di uno o più farmaci che possono aumentare il livello circolante di ormoni. Tra gli ormoni coinvolti vi sono estrogeni, progesterone o progestinici, e talvolta anche il testosterone.

L’indicazione generale è che la terapia ormonale sostitutiva duri il minor tempo possibile, al massimo 2 anni. Infatti,  oltre il primo anno di assunzione aumentano alcuni rischi correlati alla TOS, fra cui quello di trombosi venosa profonda ed ictus. Secondo alcune associazioni, però, il range temporale è più lungo, pari a 3-5 anni.

In questo contesto esistono posizioni diversificate e studi contraddittori, per cui la decisione di sottoporre una donna a TOS richiederebbe un’individualizzazione della strategia terapeutica. Questa terapia personalizzata dovrebbe tenere conto non solo dell’anamnesi della paziente e della sua storia clinica, ma anche di una sua profilazione genomica.

Terapia ormonale sostitutiva e polimorfismi genetici

Polimorfismi presenti sui geni coinvolti nel metabolismo ormonale e nelle fasi I e II di detossificazione possono determinare una maggiore o minore suscettibilità genetica individuale agli effetti della terapia ormonale in menopausa. Questa variabilità può determinare effetti favorevoli o avversi molto differenti da paziente a paziente.

Il rischio di cancro al seno associato con la durata della TOS è significativamente modificato da polimorfismi genetici a carico di enzimi coinvolti nel metabolismo degli ormoni sessuali, come  CYP, GSTP e GSTT. Anche la presenza di mutazioni a livello dei geni BRCA1 e BRCA2 è motivo di controindicazione verso una TOS, dato l’ulteriore incremento di rischio di neoplasia mammaria, uterina ed ovarica.

La densità ossea risulta essere analogamente correlata a polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo degli ormoni sessuali (ESR1, in aggiunta a quelli precedentemente citati) somministrati in corso di TOS. Questo può comportare un maggior rischio di osteoporosi.

Inoltre, si è osservato un incremento del rischio di neoplasia dell’endometrio in caso di TOS associata a taluni polimorfismi genetici.

Infine, alcune variazioni genetiche, a fianco dello stile di vita e della storia personale, possono significativamente influenzare i tempi della menopausa. In base alla loro funzione biologica, infatti, alcuni polimorfismi a carico di geni coinvolti nel metabolismo degli estrogeni sono considerabili marcatori per la comparsa di una menopausa precoce.

In conclusione, l’impostazione della terapia in menopausa spetterebbe al ginecologo. Tuttavia, il medico anti-aging può coadiuvare le scelte dello specialista in chiave di acquisizione di una condizione di effettivo e globale benessere da parte della donna. Per questo, prima di stabilire un programma di TOS andrebbero analizzati ed incrociati tutta una serie di parametri di laboratorio, tra cui anche una profilazione genica individuale!