LA BIOCHIMICA DELL’ESERCIZIO FISICO: COME FA A MIGLIORARE L’INVECCHIAMENTO MUSCOLARE

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L’esercizio fisico è un potente alleato della nostra salute. Molto spesso pensiamo che si tratti semplicemente di “corde legate alle ossa”, ma i muscoli sono molto più di questo! Infatti, tramite la loro attività possono mandare moltissimi segnali cellulari, regolando una moltitudine di effetti fisiologici.

I meccanismi molecolari indotti dall’esercizio fisico, a loro volta, dipendono da specifiche vie di segnalazione attivate o represse da numerosi stimoli, come le alterazioni delle concentrazioni di metaboliti, il rapporto adenosina trifosfato (ATP)-adenosina difosfato (ADP), il flusso di calcio, il pH intracellulare, l’equilibrio redox, la produzione di ROS e la pressione di ossigeno intracellulare [2]. Questi fenomeni possono indurre anche effetti sulla trascrizione di alcuni geni, fra cui quelli che regolano il metabolismo dei carboidrati e la mobilizzazione dei lipidi, il trasporto e l’ossidazione dei substrati energetici, il metabolismo mitocondriale e la fosforilazione ossidativa, nonché le istone deacetilasi (HDAC) e i fattori respiratori nucleari (NRF), avendo quindi anche effetti epigenetici [2].

Ma quali sono i meccanismi molecolari principali guidati dall’esercizio fisico? In questo articolo vediamo i principali, per capire in che modo questo elemento fondamentale di uno stile di vita corretta ci aiuta a mantenerci in salute, soprattutto con passare degli anni.

MECCANISMI MOLECOLARI ASSOCIATI ALL’ESERCIZIO FISICO

Le vie di segnalazione più importanti modulate dall’esercizio fisico includono la segnalazione della proteina chinasi calcio/calmodulina dipendente (CaMKs), la segnalazione delle protein chinasi attivate da mitogeni (MAPKs), il turnover dell’ATP e la segnalazione della proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMP) (AMPK), il rapporto (NAD+)/ (NADH) e le sirtuine (SIRT), l’attivazione del famoso mTOR, il rilevamento dell’ossigeno e l’hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), la via della biogenesi mitocondriale e il co-attivatore PPARγ-1α (PGC-1α) e -1β(PGC-1β) [2, 3]. Di conseguenza, diversi importanti adattamenti nel muscolo scheletrico, come la biogenesi mitocondriale, la difesa dagli stimoli ossidanti, l’ipertrofia, la citoprotezione e la capacità delle fibre muscolari di modificarsi di tipologia, sono regolati principalmente da queste vie.

Il calcio è coinvolto nella regolazione di numerose proteine intracellulari, come la protein chinasi C, la calcineurina e le CaMK che mediano la trasduzione del segnale cellulare [2, 4]. L’esercizio fisico aumenta la fosforilazione della CaMKII in modo dipendente dall’intensità. Le CaMK e la segnalazione del calcio influenzano il trasporto del glucosio, l’assorbimento e l’ossidazione dei lipidi, e la plasticità del muscolo scheletrico. Inoltre, i fattori di trascrizione proteina di risposta all’elemento AMP ciclico (CREB), MEF2 e HDAC sono bersagli delle CaMK coinvolte nella regolazione dell’espressione genica del muscolo scheletrico. L’esercizio fisico stimola anche le vie legate alle MAPK, tra cui la chinasi 1 e 2 regolata dal segnale extracellulare (ERK1/2), la p38, e la c-Jun NH2-terminal kinase (JNK). Inoltre, le MAPK regolano un’ampia gamma di processi fisiologici, fra cui l’ipertrofia e l’infiammazione [2].

Il ruolo dei ROS negli adattamenti dei muscoli scheletrici indotti dall’esercizio è stato ampiamente studiato, in particolare per quanto riguarda l’esercizio aerobico [2, 5, 6]. I muscoli scheletrici in contrazione producono ROS, attivando la segnalazione di MAPK e il fattore di trascrizione nuclear factor-kappa B (NF-κB) [122] [2]. L’esercizio fisico in acuto attiva la segnalazione di JNK in modo dipendente dai ROS e ciò induce un aumento dei livelli di secrezione di iinterleuchina-6 (IL-6), una citochina con potenti effetti metabolici multi organo, la quale in questo contesto aiuta la gestione dello stress ossidativo.

L’AMPK è una serina/treonina chinasi che modula il metabolismo cellulare in modo acuto attraverso la fosforilazione di enzimi metabolici e, nel tempo, attraverso la regolazione trascrizionale [2, 8, 9]. Dato il tasso di turnover dell’ATP durante la contrazione muscolare, l’AMPK agisce come trasduttore di segnale per gli adattamenti metabolici rispondendo a un alterato stato energetico cellulare. Nel complesso, l’attivazione dell’AMPK preserva l’ATP inibendo le vie biosintetiche anaboliche e stimolando contemporaneamente le vie cataboliche per ristabilire le riserve energetiche cellulari [2, 10]. L‘attivazione cronica dell’AMPK modifica l’espressione dei geni legati al metabolismo energetico e stimola la biogenesi mitocondriale in parte attraverso la modulazione indotta dall’AMPK dell’attività di legame al DNA dei fattori di trascrizione, tra cui NRF-1, MEF2 e HDAC [2].

Le sestrine sono un segno distintivo della riduzione della funzionalità muscolare associata all’invecchiamento. Le cellule dei mammiferi esprimono le sestrine in risposta a stress come il danno al DNA, lo stress ossidativo e l’ipossia. Le sestrine possono inibire l’attività del complesso mTOR 1 (mTORC1) attraverso l’attivazione dell’AMPK e sono in grado di esercitare effetti preventivi verso numerose condizioni quali la sarcopenia, l’insulino-resistenza, il diabete e l’obesità. Inoltre, prolungano la durata della vita e la salute, sempre attraverso l’attivazione di AMPK, regolando importanti effetti come la soppressione di mTORC1 e la stimolazione della autofagia [131] [2].

Entrambe le deacetilasi SIRT1 e SIRT3 rispondono a un aumento della [NAD+] e del rapporto NAD+/NADH. L’aumento dell’attività delle SIRT è associato ad adattamenti positivi nel metabolismo del muscolo scheletrico, tra cui il miglioramento della funzione mitocondriale e delle prestazioni nell’esercizio fisico [2]. Allo stesso modo, la crescita muscolare adattativa conseguente ai carichi meccanici indotti dall’esercizio di resistenza è in gran parte determinata dall’aumento della sintesi proteica del muscolo scheletrico dovuto all’attivazione di mTOR, della proteina ribosomiale S6K (p70S6K) e dei bersagli a valle [2].

La regolazione meccanosensoriale della sintesi proteica muscolare coinvolge anche altre proteine di segnalazione, come le chinasi di adesione focale (FAK), una classe di recettori transmembrana che agiscono come proteine tirosin-chinasi. Le proteine FAK sono punti cardine per la trasmissione della forza contrattile in tutta la struttura muscolare scheletrica e sono una componente centrale della segnalazione delle integrine. Il grado di espressione e di attività di FAK nel muscolo scheletrico dipende dal carico; inoltre, la contrazione muscolare stessa determina modifiche conformazionali e l’attivazione della fosfotransferasi FAK, eventi che possono innescare la sintesi proteica muscolare attraverso meccanismi mTOR-dipendenti o indipendenti [2].

MECCANISMI MOLECOLARI ASSOCIATI ALL’ESERCIZIO FISICO

BIBLIOGRAFIA