INTOLLERANZA ALL’ISTAMINA: FATTORI DIETETICI E GENETICI ASSOCIATI

L’intolleranza all’istamina è attualmente un’entità clinica di crescente interesse che può manifestarsi in seguito all’assunzione di istamina o altre ammine biogene alimentari, in individui predisposti. Questa condizione può manifestarsi in seguito ad una qualunque alterazione del metabolismo di queste sostanze, anche se esistono delle cause più comuni di altre, come una attività carente dell’enzima DAO a livello intestinale. Nuove conoscenze e studi sull’intolleranza all’istamina hanno contribuito a chiarire molte delle incertezze che erano classicamente associate all’intolleranza da istamina, associando questa condizione a diversi fattori sia genetici che ambientali.

In questo articolo vogliamo esporre le conoscenze scientifiche revisionate più recenti in merito.

GENETICA E INTOLLERANZA ALL’ISTAMINA

Diversi studi hanno analizzato in modo approfondito i polimorfismi nei geni che codificano per gli enzimi L-istidina decarbossilasi, DAO e HNMT, nonché i diversi recettori dell’istamina.

Fra questi un ruolo predominante lo ha l’enzima DAO. Infatti, sono stati identificati più di 50 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) non sinonimi nel gene codificante DAO, alcuni dei quali possono produrre una proteina con attività alterata e portare a sintomi di intolleranza all’istamina [2]. In particolare, gli SNP più rilevanti che influenzano la funzionalità dell’enzima DAO negli individui caucasici sono rs10156191, rs1049742, rs2268999 e soprattutto rs1049793 [2, 3, 4]. Ma non solo, è stato anche identificato un SNP nella regione del promotore del gene che causa una minore attività trascrizionale del gene codificante DAO (rs2052129), nonché diverse variazioni genetiche responsabili del deficit enzimatico in persone di origine asiatica o africana origine (rispettivamente rs45558339 e rs35070995) [2, 5, 6,]. Nella maggior parte dei casi, l’effetto di queste variazioni genetiche sulla funzionalità della DAO si manifesta attraverso cambiamenti nella cinetica enzimatica, che porta l’enzima ad una riduzione del tasso di degradazione dell’istamina, che si accumula in sede cellulare e da i sintomi di carenza. Parallelamente, tre SNP sono stati identificati come responsabili di una maggiore attività dell’enzima DAO (rs2071514, rs1049748 e rs2071517) [2, 3, 6].

CORRELAZIONE FRA ALTERAZIONI DELL’ATTIVITA DELL’ENZIMA DAO E ALCUNI DISTURBI CRONICI

L’attività dell’enzima DAO è stata proposta come marker di integrità della mucosa intestinale. Miyoshi et al. hanno dimostrato che l’attività DAO può essere un utile marker predittivo di danno della mucosa intestinale nei pazienti sottoposti a chemioterapia [2, 7]. Inoltre, la carenza di DAO è stata anche collegata ad alcuni disturbi gastrointestinali funzionali, come il malassorbimento dei carboidrati e la sensibilità al glutine non celiaca (NCGS) [2]. Enko et al. hanno scoperto che una concomitante riduzione delle attività degli enzimi DAO e lattasi potrebbe essere una conseguenza del danno della mucosa nell’intestino tenue dovuto a disturbi gastrointestinali (ad es. Gastroenterite, sindrome dell’intestino irritabile, sindrome dell’intestino corto e chirurgia gastrointestinale) [2, 8]. Inoltre, i pazienti con intolleranza al lattosio e deficit plasmatico di DAO hanno mostrato livelli di H2 a fine espirazione più elevati e la comparsa di più sintomi durante il test del respiro H2 rispetto agli individui intolleranti al lattosio con normale attività DAO [2, 10 ]. Più recentemente, due lavori hanno suggerito una potenziale relazione tra una ridotta attività DAO e la presenza di NCGS. Schnedl et al. ha basato questa relazione sull’ampio parallelismo tra la sintomatologia della NCGS e l’intolleranza all’istamina, mentre lo studio pilota condotto da Griauzdaite et al. hanno riportato una forte associazione tra ridotta attività DAO e presenza di NCGS, sebbene con un numero ridotto di pazienti [2, 11, 12]. Infatti, Griauzdaite et al. hanno scoperto che nove pazienti su 10 con NCGS avevano livelli sierici di attività DAO ridotti [2, 12].

Diversi studi hanno valutato la prevalenza del deficit di DAO nel plasma di individui con sintomi di intolleranza all’istamina e con alcuni disturbi cronici:

In uno studio incentrato solo sui sintomi del mal di testa, Steinbrecher e Jarisch hanno riportato una carenza di DAO in 23 su 27 pazienti (85%) [2, 13]. Parallelamente, gli autori hanno descritto un aumento significativo dell’attività DAO dopo che i pazienti hanno seguito una dieta a basso contenuto di istamina per quattro settimane, insieme a una remissione o riduzione della frequenza del mal di testa in quasi il 90% degli individui. Più recentemente, Izquierdo et al. ha studiato la prevalenza del deficit DAO in 137 pazienti con diagnosi di emicrania confermata e in un gruppo di controllo di 61 individui sani [2]. In questo studio, è stata osservata un’elevata prevalenza di deficit di DAO nel gruppo di soggetti con emicrania diagnosticata (87%) e con un’attività media di DAO significativamente inferiore rispetto a quella ottenuta dai volontari di controllo. Tuttavia, la prevalenza del deficit di DAO nella popolazione di controllo ammontava al 44%, il che è stato attribuito al fatto che alcuni individui potevano presentare altri sintomi associati ad ‘intolleranza all’istamina o al deficit di DAO diversi dall’emicrania. Un altro studio con 44 pazienti con emicrania ha riportato una prevalenza del 60% di deficit di DAO e una significativa compresenza di alcuni disturbi gastrointestinali, come la celiachia e la sensibilità al glutine non celiaca (NCGS) [2, 12].

Per quanto riguarda i sintomi gastrointestinali, Honzawa et al. ha valutato il significato clinico dei livelli plasmatici di attività DAO in 98 pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale [2, 14]. Questo studio ha mostrato che l’attività DAO nel sangue era significativamente inferiore nei pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa rispetto alla popolazione di controllo, suggerendo la sua potenziale importanza come marker di permeabilità intestinale. [2].

Ad oggi sono disponibili pochi dati sulla prevalenza di questa carenza enzimatica legata al genere: Klockler et al. non hanno riscontrato differenze nell’attività DAO plasmatica tra uomini e donne, sebbene il numero di individui considerati fosse piccolo (n = 28) [2]. Allo stesso modo, lo studio condotto da Izquierdo et al. riportato percentuali simili di carenza di DAO nelle donne che soffrono di emicrania (83%) e negli uomini (90%) [2, 15]. Al contrario, García-Martín et al. ha descritto differenze nell’attività plasmatica del DAO in base al sesso, con la prevalenza di questo deficit enzimatico più alto nelle donne [2, 16]. Fluttuazioni significative nei valori di attività DAO sono state riportate anche nelle donne associate a diverse fasi del ciclo mestruale [2, 16, 17].

FATTORI AMBIENTALI E INTOLLERANZA ALL’ISTAMINA

Esistono anche evidenze di mutazioni DAO in pazienti con alcune patologie cardiovascolari, gastrointestinali e del sistema nervoso, sebbene con risultati contraddittori per quanto riguarda gli effetti positivi/negativi [2, 18].

MA ATTENZIONE: la carenza di DAO può anche essere una condizione acquisita, causata da determinate patologie o dall’interazione con i farmaci. È noto che diverse patologie infiammatorie intestinali che colpiscono l’integrità della mucosa provocano una ridotta attività dell’enzima DAO, il cui grado può essere correlato alla gravità del danno della mucosa [2]. Ancora, la carenza di DAO può essere una condizione temporanea e reversibile, causata dall’effetto inibitorio di sostanze come le ammine biogene e l’alcol, così come diversi farmaci ampiamente utilizzati [2]. È stato stimato che circa il 20% della popolazione europea assume regolarmente farmaci inibitori della DAO, il che aumenta significativamente il numero di persone suscettibili agli effetti avversi dell’istamina alimentare [2, 19]. I risultati sperimentali in vitro mostrano un potente effetto inibitorio (maggiore del 90%) della clorochina, un principio attivo antimalarico storico, e dell’acido clavulanico, un antibiotico β-lattamico ampiamente utilizzato in combinazione con amoxicillina [80]. Una significativa inibizione dell’attività enzimatica è stata osservata anche con il farmaco antiipertensivo verapamil e l’antagonista del recettore H2 dell’istamina cimetidina [2]. Anche altre sostanze hanno mostrato un effetto inibitorio, anche se in misura minore [2, 20]. Nella maggior parte dei casi, la somiglianza strutturale dei farmaci citati con l’istamina potrebbe spiegare il loro potenziale di legarsi al sito attivo di DAO e ridurre la sua attività enzimatica [2, 21]. Allo stesso modo, le sostanze con un effetto inibitorio su altri enzimi coinvolti in una qualsiasi delle vie metaboliche dell’istamina nel corpo (cioè, HNMT, ALDH e MAO) possono agire come fattore scatenante dell’ipersensibilità all’istamina [2, 22].

Questo non significa che se il medico vi prescrive uno di questi farmaci voi non dobbiate assumerli! Ma invece se manifestate i classici sintomi da ipersensibilità all’istamina in seguito all’assunzione di uno di questi farmaci, è bene limitarne l’assunzione alimentare, soprattutto dalle fonti più ricche, che abbiamo già visto in un precedente articolo.

CONCLUSIONI

L’intolleranza all’istamina è una condizione che può impattare significativamente sulla qualità della vita dei soggetti colpiti. Questo disturbo viene generato sempre da un difetto nella capacità catabolica delle ammine biogene, in primis l’istamina, sia che sia di base genetica che di base ambientale. Ciononostante, se individuare la seconda può essere semplice, individuare una suscettibilità genetica richiede esami approfonditi.

Nel complesso, nonostante le percentuali variabili di carenza di DAO in diversi disturbi cronici, gli studi attualmente disponibili sembrano indicare una relazione eziologica tra carenza di DAO e alcuni sintomi o disturbi legati all’intolleranza all’istamina. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare il significato clinico della determinazione dell’attività plasmatica del DAO, nonché per sviluppare nuovi metodi diagnostici volti a identificare gli individui con intolleranza all’istamina dovuta a carenza di DAO. Ciononostante è indubbio che in alcuni casi specifici la valutazione della presenza di SNPs sfavorevoli o di trattamenti che possono inibire l’attività di questo ed altri enzimi implicati nel metabolismo dell’istamina potrebbe essere molto importante per ridurre i sintomi di questi soggetti.