Instabilità genomica: che cos’è e quale ruolo ha nell’invecchiamento

L’instabilità genomica è la progressiva perdita di integrità e corretta organizzazione del patrimonio genetico. Comprende danni al DNA, errori di replicazione, mutazioni somatiche, alterazioni cromosomiche e difetti nei sistemi che sorvegliano e riparano il genoma. È considerata uno degli Hallmarks of Aging, cioè uno dei processi biologici centrali utilizzati dalla ricerca per descrivere l’invecchiamento [2, 3].

Il DNA viene esposto continuamente ad alterazioni prodotte dal metabolismo cellulare, dagli errori che possono verificarsi durante la replicazione e da fattori ambientali. Nelle cellule sono presenti sistemi molto articolati di controllo e riparazione, ma nessun meccanismo è infallibile. Con il passare del tempo, alcune lesioni persistono o vengono riparate in modo imperfetto, contribuendo alla formazione di un mosaico di cellule geneticamente differenti all’interno dello stesso organismo [4].

Che cos’è l’instabilità genomica

L’instabilità genomica non coincide semplicemente con la presenza di una singola mutazione. Indica una condizione nella quale aumenta la probabilità che il DNA, i cromosomi o i meccanismi che ne garantiscono la corretta trasmissione subiscano alterazioni.

Può comprendere:

• lesioni chimiche delle basi del DNA;
• rotture di uno o di entrambi i filamenti;
• errori introdotti durante la replicazione;
• mutazioni puntiformi, delezioni o riarrangiamenti;
• alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi;
• riattivazione di elementi mobili del genoma;
• perdita di controllo sulla corretta segregazione cromosomica.

Una lesione del DNA non diventa necessariamente una mutazione. La mutazione si stabilizza quando l’alterazione non viene corretta prima della replicazione o viene incorporata in modo permanente nella sequenza genetica. Questa distinzione è importante perché il danno al DNA può influenzare la funzione cellulare anche senza produrre immediatamente una mutazione.

Perché il DNA si danneggia

Il patrimonio genetico è esposto a fattori endogeni ed esogeni.

Tra le principali fonti interne vi sono:

• errori durante la duplicazione del DNA;
• specie reattive prodotte dal metabolismo cellulare;
• reazioni idrolitiche spontanee;
• sottoprodotti reattivi del metabolismo;
• stress replicativo e trascrizionale.

Tra le esposizioni esterne possono rientrare radiazioni ultraviolette e ionizzanti, fumo, inquinanti e alcune sostanze genotossiche. Questi fattori fanno parte del più ampio concetto di esposoma, che descrive l’insieme delle esposizioni ambientali e biologiche accumulate nel corso della vita.

Non tutte le persone e non tutti i tessuti rispondono allo stesso modo. Il risultato dipende dall’intensità e dalla durata dell’esposizione, dal tipo di cellula, dalla predisposizione individuale e dall’efficienza dei sistemi di risposta e riparazione.

Come le cellule riparano il DNA

Le cellule utilizzano diversi sistemi di riparazione, ciascuno specializzato nel riconoscimento di specifiche alterazioni.

Riparazione per escissione di basi

La base excision repair, o BER, interviene soprattutto su piccole alterazioni chimiche delle basi, comprese alcune lesioni ossidative. La base danneggiata viene rimossa e sostituita mantenendo la continuità del filamento.

Riparazione per escissione di nucleotidi

La nucleotide excision repair, o NER, elimina tratti più estesi di DNA contenenti lesioni che deformano la doppia elica. È particolarmente importante nella risposta ai danni provocati dalle radiazioni ultraviolette.

Correzione degli errori di appaiamento

Il mismatch repair, o MMR, corregge basi appaiate in modo errato ed errori introdotti durante la replicazione. Un suo funzionamento insufficiente può favorire l’accumulo di mutazioni e l’instabilità di particolari sequenze genetiche.

Riparazione delle rotture del doppio filamento

Le rotture di entrambi i filamenti sono tra le lesioni più complesse. Possono essere riparate attraverso la ricombinazione omologa, generalmente più accurata ma disponibile solo in determinate fasi del ciclo cellulare, oppure mediante la giunzione delle estremità non omologhe, più rapida ma potenzialmente soggetta a errori.

Questi sistemi non operano isolatamente. Fanno parte della risposta al danno del DNA, una rete che può rallentare il ciclo cellulare, attivare la riparazione oppure indirizzare la cellula verso senescenza o morte programmata quando il danno non è compatibile con una funzione sicura [5].

Mutazioni somatiche e invecchiamento

Le mutazioni somatiche sono alterazioni acquisite dopo il concepimento e presenti solo in una parte delle cellule. Le tecniche di sequenziamento hanno mostrato che tendono ad accumularsi con l’età in molti tessuti umani [6].

Alcune mutazioni sono probabilmente neutre. Altre possono modificare la funzione cellulare o conferire un vantaggio proliferativo a un clone di cellule. Questo fenomeno è ben documentato nel sangue, dove alcuni cloni portatori di specifiche mutazioni possono espandersi con l’età senza che sia presente una neoplasia ematologica conclamata.

L’accumulo di mutazioni somatiche è strettamente legato al rischio oncologico. È invece più difficile stabilire in quale misura il carico mutazionale, preso isolatamente, sia sufficiente a spiegare il declino funzionale generale dell’invecchiamento. Le evidenze indicano una relazione biologicamente rilevante, ma il ruolo varia tra tessuti e interagisce con numerosi altri processi.

Instabilità cromosomica e aneuploidia

La stabilità genomica dipende anche dalla corretta distribuzione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Errori in questo processo possono generare aneuploidia, cioè un numero anomalo di cromosomi.

La proteina BubR1 partecipa al checkpoint mitotico che controlla la corretta segregazione cromosomica. In un modello murino, l’aumento geneticamente indotto dell’espressione di BubR1 ha ridotto aneuploidia e tumorigenesi e ha ritardato alcuni deterioramenti legati all’età [9].

Si tratta tuttavia di un esperimento preclinico condotto su animali geneticamente modificati. Non dimostra che l’aumento di BubR1 possa essere riprodotto in modo sicuro nell’uomo né costituisce una terapia applicabile alla pratica clinica.

Il ruolo del DNA mitocondriale

Anche il DNA mitocondriale può accumulare mutazioni con l’età. Poiché ogni cellula contiene numerose copie del genoma mitocondriale, una mutazione può essere presente solo in una parte di esse. Questa condizione viene definita eteroplasmia.

Quando la quota di DNA mitocondriale alterato supera determinate soglie, la produzione energetica e altre funzioni cellulari possono essere compromesse. Studi condotti sul muscolo scheletrico umano anziano hanno rilevato un aumento di alcune mutazioni e delezioni mitocondriali, con effetti che dipendono dalla loro distribuzione e dal carico raggiunto [7, 8].

La vecchia interpretazione secondo cui le mutazioni mitocondriali deriverebbero principalmente dal danno ossidativo è oggi considerata incompleta. Alcuni profili mutazionali osservati risultano più compatibili con errori replicativi o altri processi molecolari. L’instabilità del DNA mitocondriale deve quindi essere letta nel contesto più ampio della disfunzione mitocondriale, senza ricondurla a una sola causa.

Il legame con gli altri Hallmarks of Aging

Gli Hallmarks of Aging non rappresentano processi indipendenti. L’instabilità genomica interagisce con numerosi altri meccanismi.

Alterazioni epigenetiche

La riparazione del DNA avviene nella cromatina e può modificare temporaneamente o stabilmente la sua organizzazione. Allo stesso tempo, lo stato della cromatina influenza l’accessibilità delle lesioni ai sistemi di riparazione. Instabilità genomica e alterazioni epigenetiche possono quindi rafforzarsi reciprocamente [10].

Senescenza cellulare

Quando il danno persiste, la cellula può entrare in senescenza e interrompere stabilmente la proliferazione. Questa risposta ha inizialmente una funzione protettiva, perché limita la duplicazione di cellule danneggiate. L’accumulo di cellule senescenti può però alterare il microambiente tissutale attraverso la secrezione di mediatori infiammatori e altri segnali.

Esaurimento delle cellule staminali

Il danno genomico può ridurre la capacità proliferativa e rigenerativa delle cellule staminali. La risposta può includere arresto del ciclo, senescenza, apoptosi o cambiamenti funzionali che, nel tempo, contribuiscono a limitare il rinnovamento dei tessuti.

Infiammazione cronica

Frammenti di DNA che raggiungono il citoplasma possono essere interpretati come segnali di pericolo e attivare risposte immunitarie innate. Questa connessione aiuta a spiegare come il danno genomico possa dialogare con l’inflammaging, pur senza rappresentarne l’unica causa.

Instabilità genomica e malattie associate all’età

Una relazione causale diretta tra mutazioni e malattia è particolarmente chiara nel cancro, dove l’accumulo e la selezione di alterazioni genetiche contribuiscono alla trasformazione neoplastica.

In altre condizioni associate all’età, comprese alcune patologie neurodegenerative, cardiovascolari e metaboliche, il quadro è più complesso. Il danno al DNA può contribuire a disfunzione cellulare, senescenza, infiammazione e perdita della capacità rigenerativa, ma raramente agisce come unico fattore.

Un ulteriore supporto al ruolo della manutenzione genomica deriva dalle sindromi progeroidi ereditarie. Difetti in specifiche proteine coinvolte nella riparazione del DNA o nell’organizzazione nucleare possono produrre quadri di invecchiamento precoce. Queste condizioni mostrano quanto sia importante la stabilità del genoma, ma non devono essere considerate una riproduzione completa del normale invecchiamento fisiologico.

È possibile misurare l’instabilità genomica?

Esistono tecniche di ricerca capaci di misurare mutazioni somatiche, anomalie cromosomiche, danni al DNA o segnali della risposta cellulare. Tuttavia, non esiste oggi un singolo test clinico universalmente validato che quantifichi l’“instabilità genomica dell’invecchiamento” e ne traduca il risultato in una previsione individuale affidabile.

Un dato genetico o molecolare può essere informativo solo quando sono dimostrate:

• validità analitica;
• validità clinica;
• utilità clinica;
• capacità di modificare concretamente una decisione medica.

Per questo i biomarcatori e i test multiomici non devono essere interpretati automaticamente come misure definitive dell’età biologica o come strumenti capaci di prevedere con certezza la traiettoria di salute di una persona.

Approfondimento: biomarcatori dell’invecchiamento

L’instabilità genomica è uno dei processi studiati nella biologia dell’invecchiamento, ma non rappresenta di per sé un biomarcatore unico. Oggi la ricerca utilizza un insieme di indicatori molecolari, genetici ed epigenetici per comprendere meglio i meccanismi dell’invecchiamento biologico e la loro evoluzione nel tempo.

Per approfondire il ruolo dei biomarcatori nella ricerca sull’invecchiamento biologico, leggi l’articolo dedicato ai marcatori molecolari dell’invecchiamento.

Si può intervenire sulla stabilità del genoma?

La ricerca sta studiando strategie orientate a ridurre il danno, migliorare alcuni sistemi di riparazione o limitare le conseguenze cellulari delle lesioni persistenti. Gli approcci sperimentali comprendono modulazione della risposta al danno, protezione della cromatina, interventi sul metabolismo cellulare e rimozione selettiva di cellule senescenti [11].

Al momento, però, non esiste una terapia approvata per rallentare l’invecchiamento umano attraverso il potenziamento generale della riparazione del DNA. Intervenire su questi sistemi è complesso: aumentare indiscriminatamente la sopravvivenza di cellule danneggiate potrebbe essere controproducente, mentre inibire alcune vie di riparazione è una strategia utilizzata in oncologia proprio per colpire cellule tumorali.

Nella pratica, la medicina preventiva non può eliminare il danno genomico, ma può ridurre alcune esposizioni evitabili e intervenire sui fattori di rischio consolidati. Evitare il fumo, limitare l’esposizione eccessiva ai raggi ultravioletti, mantenere una buona salute metabolica e seguire programmi di screening appropriati resta più concreto rispetto all’impiego di test o trattamenti anti-aging non validati.

Limiti delle conoscenze attuali

L’instabilità genomica è sostenuta da solide evidenze di biologia molecolare, da modelli animali, dalle sindromi da difetto della riparazione e dall’osservazione delle mutazioni nei tessuti umani.

Restano però aperte alcune domande:

• quale quota del declino funzionale dipenda direttamente dalle mutazioni somatiche;
• quali lesioni siano più importanti nei diversi tessuti;
• quando il danno sia una causa iniziale e quando una conseguenza di altri processi;
• come migliorare la manutenzione genomica senza favorire la sopravvivenza di cellule potenzialmente pericolose;
• quali biomarcatori possano essere tradotti in strumenti clinicamente utili.

Per queste ragioni, l’instabilità genomica va considerata una componente centrale e interconnessa dell’invecchiamento biologico, non una spiegazione unica né un bersaglio terapeutico già disponibile.

Conclusioni

La progressiva perdita di stabilità del genoma rappresenta uno dei meccanismi fondamentali studiati nella biologia dell’invecchiamento. Danni al DNA, mutazioni somatiche, alterazioni cromosomiche e cambiamenti del DNA mitocondriale possono influenzare la funzione delle cellule e interagire con senescenza, infiammazione, alterazioni epigenetiche e ridotta capacità rigenerativa.

Le evidenze sperimentali indicano che la manutenzione del genoma è importante per la salute e per la durata della vita nei modelli biologici. La traduzione di questi risultati nell’uomo è però ancora limitata e non autorizza a parlare di terapie clinicamente validate contro l’invecchiamento genomico.

Comprendere questi meccanismi aiuta a leggere la medicina della longevità come un ambito scientifico fondato sull’integrazione tra biologia, prevenzione e valutazione clinica, non come la ricerca di un singolo intervento capace di controllare l’invecchiamento. Una visione più ampia dei fattori che contribuiscono alla salute nel tempo è approfondita anche nel libro Longevi, sani e felici.

Domande frequenti sull’instabilità genomica

Bibliografia

1. Galimberti D et al. Nutrigenomica e Epigenetica: dalla biologia alla clinica, 2017. Edra Ed.
2. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.
3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of Aging: An Expanding Universe. Cell. 2023;186(2):243-278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001.
4. Vijg J, Dong X. Pathogenic Mechanisms of Somatic Mutation and Genome Mosaicism in Aging. Cell. 2020;182(1):12-23. doi:10.1016/j.cell.2020.06.024.
5. Panier S, Wang S, Schumacher B. Genome Instability and DNA Repair in Somatic and Reproductive Aging. Annu Rev Pathol. 2024;19:261-290. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-051122-093128.
6. Martincorena I, Campbell PJ. Somatic Mutation in Cancer and Normal Cells. Science. 2015;349(6255):1483-1489. doi:10.1126/science.aab4082.
7. Kennedy SR, Salk JJ, Schmitt MW, Loeb LA. Ultra-Sensitive Sequencing Reveals an Age-Related Increase in Somatic Mitochondrial Mutations That Are Inconsistent with Oxidative Damage. PLoS Genet. 2013;9(9):e1003794. doi:10.1371/journal.pgen.1003794.
8. Payne BAI, Wilson IJ, Hateley CA, et al. Deep Sequencing of Mitochondrial DNA in Aged Human Skeletal Muscle Reveals a Complex Relationship Between Somatic Mutations, Fibre-Type and Age. PLoS Genet. 2015;11(3):e1005033. doi:10.1371/journal.pgen.1005033.
9. Baker DJ, Dawlaty MM, Wijshake T, et al. Increased Expression of BubR1 Protects Against Aneuploidy and Cancer and Extends Healthy Lifespan. Nat Cell Biol. 2013;15(1):96-102. doi:10.1038/ncb2643.
10. Yang JH, Hayano M, Griffin PT, et al. Loss of Epigenetic Information as a Cause of Mammalian Aging. Cell. 2023;186(2):305-326.e27. doi:10.1016/j.cell.2022.12.027.
11. Schumacher B, et al. Targeting DNA Damage in Ageing: Towards Supercharging DNA Repair. Nat Rev Drug Discov. 2025. doi:10.1038/s41573-025-01196-9.