IMMUNITÀ INNATA ED ADATTATIVA NELL’INVECCHIAMENTO E NELLA LONGEVITÀ

Ad oggi è sempre crescente l’interesse della comunità scientifica e dei media sul tema dell’invecchiamento e dei suoi effetti sul sistema immunitario. È bene ricordare però che l’immunità innata e adattativa non solo è influenzata dall’invecchiamento in sè, ma è anche parte importante dei suoi meccanismi di base. Livelli o attività eccessivi di peptidi antimicrobici, proteina C-reattiva, sistema del complemento, vie TLR/NF-κB, cGAS/STING/IFN 1,3 e AGEs/RAGE, cellule mieloidi e inflammasoma NLRP3, livelli ridotti di cellule NK nell’immunità innata, involuzione del timo e diminuzione della quantità di cellule T naive nell’immunità adattativa, sono biomarcatori dell’invecchiamento e fattori di predisposizione per la senescenza cellulare e le patologie correlate all’invecchiamento. A livello biologico, le specie longeve, i centenari umani e le donne sono caratterizzati da un minore “invecchiamento” infiammatorio e da una decelerazione dell’immunosenescenza.

Nel seguente articolo, tratto da un interessantissimo lavoro che ha visto fra gli autori, lo stimatissimo collega prof Calogero Caruso, professore emerito all’università di Palermo, riassumiamo i principali punti di quella che viene definita la teoria armonica dell’invecchiamento del sistema immunitario.

LA TEORIA ARMONICA DELL’INVECCHIAMENTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Dopo un secolo di studi, attualmente si ritiene che l’immunità naturale consista in tre parti interrelate: barriere fisiologiche, immunità innata e immunità adattativa. Tutte e tre sono influenzate dall’invecchiamento [2]. Il processo che caratterizza dal punto di vista fenotipico la riduzione della funzionalità del sistema immunitario, ovvero il cosiddetto processo di immunosenescenza comporta una maggiore suscettibilità e gravità delle malattie infettive e delle malattie non trasmissibili associate all’età, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e l’autoimmunità [2, 3].

I meccanismi molecolari dell’induzione dell’infiammazione e della senescenza cellulare sono moltissimi e molto complessi; per questo sarebbe troppo difficile discuterli efficacemente in questa sede. Ciononostante, è importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto negli ultimi anni che questi stessi meccanismi si intersecano fra loro attraverso l’attivazione di specifici pathways molecolari fra i quali i principali sono: le vie di segnalazione molecolare TLR/NF-κB, cGAS/STING/IFN 1,3, AGEs/RAGE e l’assemblaggio dell’inflammasoma NLRP3. Quando questi meccanismi sono mantenuti in un equilibrio complessivo, il sistema immunitario si mantiene responsivo e non causa danni all’organismo, ma quando sussisto alterazioni di questi cross-talk molecolari, si verifica un fenomeno noto come infiammazione cronica sterile associata all’invecchiamento, che nei primi anni 2000 è stata considerata come l’elemento chiave alla base del cosiddetto “inflammaging” [2, 4]. Questo termine però fin dall’inizio è stato coniato per sottolineare sia i cambiamenti del sistema immunitario associati all’avanzare dell’età che gli effetti negativi di un invecchiamento “patologico” del sistema immunitario, poiché inizialmente si riteneva che questi cambiamenti fosse generalmente per l’appunto sempre “negativi” per la funzionalità del sistema stesso; recentemente però, alcuni autori hanno dimostrato come, in alcuni contesti specifici e che possono essere indotti dallo stile di vita, la stimolazione proinfiammatoria associata all’inflammaging possa in realtà essere utile al soggetto (e questo è anche il motivo per cui si dice sempre che l’importante non è ”eliminare” lo stimolo proinfiammatorio” ma gestirlo). Ciononostante, è ormai chiaro che ‘iperattivazione della risposta dell’immunità innata, quindi di fatto quanto l’inflammaging si “manifesta in un contesto clinico e ambientale non adeguato” riduce la durata della vita e la durata della vita sana, inducendo un significativo aumento del processo di immunosenescenza e infiammazione cronica sterile [2].

I processi molecolari che abbiamo brevemente accennato sopra non coinvolgono solamente il sistema immunitario in sé, ma tutto l’organismo. Di conseguenza più che di senescenza del sistema immunitario si dovrebbe parlare di senescenza del sistema immuno-endocrino-neuro-intestinale, poiché tutti questi complessi sistemi biologici in realtà si influenzano fra di loro, nel bene e nel male [2]. Ad esempio, l’invecchiamento è accompagnato da alterazioni del microbiota intestinale, come la diminuzione della diversità complessiva e l’aumento dell’abbondanza di specie proinfiammatorie, che possono essere parte dell’infiammazione sistemica e di molte malattie legate all’invecchiamento [2].

I MECCANISMI BASALI DELL’ IMMUNOSENESCENZA

I cambiamenti considerati i tratti distintivi dell’immunosenescenza, sono principalmente i seguenti:

(i) una ridotta capacità di rispondere a nuovi antigeni

(ii) l’accumulo di cellule T memoria

(iii) un livello persistente di infiammazione di basso grado, definito “inflammaging” [2].

Questi cambiamenti sono associati ai cambiamenti nel timo: infatti, dopo un periodo attivo di creazione e formazione di nuove cellule T nell’infanzia, al momento della pubertà, il timo subisce un’involuzione, perdendo la parte stromale e riempiendosi di grasso e questo fenomeno può diminuire il repertorio di cellule T verso nuovi antigeni. Al contrario, nel resto dell’organismo il numero di cellule T periferiche viene mantenuto attraverso la proliferazione omeostatica indipendente dall’antigene delle cellule T naive, che può portare all’emergere di una sottopopolazione di cellule T CD4+ a fenotipo memoria disfunzionale (cellule T associate alla senescenza cellulare, cellule SA-T) [2, 5]. L’immunosenescenza potrebbe essere la causa della disfunzione della clearance immunitaria delle cellule senescenti. L’involuzione del timo è quindi uno dei meccanismi dell’invecchiamento infiammatorio [2, 6].

Ancora, la senescenza delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo è influenzata dalla nicchia (HSC) da fattori inidivuduali intrinseci, dalla rigidità della matrice extracellulare, dall’infiammazione sistemica o da altri fattori sistemici. Le cellule HSC disfunzionali che si accumulano con l’invecchiamento, hanno un ruolo nel cancro, nelle malattie autoimmuni e cardiovascolari [2].