IL-6, DISTRESS OSSIDATIVO E CORRELAZIONE CON LE MANIFESTAZIONI GRAVI DEL COVID-19

Le citochine sono piccole proteine (15-20 kDa) che coordinano lo sviluppo e l’attività del sistema immunitario . Queste molecole sono raggruppate in famiglie in base alla struttura, alla specificità e alla composizione dei loro complessi recettoriali [2]. Queste particolari molecole dialogano fra loro tramite complessi recettoriali che possiedono subunità condivise fra più citochine, che gli consente di dialogare l’una con l’altra e con molte cellule del sistema immunitario [3], di conseguenza spesso l’attivazione di alcune citochine chiave induce l’attivazione anche di altre, in un meccanismo a cascata [2].

Le più importanti citochine, vi sono quelle della famiglia delle interleuchine 6 (IL-6): IL-6, IL-11, il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), il fattore inibitorio della leucemia (LIF), l’oncostatina M (OSM), la cardiotropina 1 (CT-1), le citochine simili a cardiotrofine (CLC) e IL-2. Queste molecole hanno attività biologiche in parte sovrapposte l’una con l’altra e sono coinvolte, tra l’altro, nella regolazione della reazione della fase acuta epatica, nella stimolazione delle cellule B, nella regolazione dell’equilibrio tra cellule T regolatorie ed effettrici, nella regolazione metabolica, e in molte funzioni neurali (tra cui anche funzioni neurotrofiche) [2].

Dopo che queste interleuchine vengono espresse nei pressi di una lesione nella fase iniziale dell’infiammazione, migranoj nel fegato attraverso il flusso sanguigno, dove inducono una vasta gamma di proteine della fase acuta dell’infiammazione [4]. Ancora, IL-6 stimola direttamente un aumento del rapporto Th17 / Treg, particolari tipi di linfociti T il cui rapporto se aumenta eccessivamente può provocare lo sviluppo di varie malattie infiammatorie autoimmuni e croniche [5].

CYTOKINE STORM, SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO

Quando il segnale dell’infiammazione regolato dalle citochine pro-infiammatorie, come ad esempio quelle della famiglia di IL-6, è fuori controllo, magari a causa di una iper-attivazione delle citochine infiammatorie o per una azione ridotta di quelle antinfiammatorie come quelle della famiglia IL-10, potrebbe emergere una condizione definita cytokine storm: queste molecole di fatto impazziscono ed essendo in grado di comunicare fra loro si attivano ancora di più vicendevolmente, generando una reazione immunitaria eccessiva e potenzialmente fatale. Livelli molto elevati di queste citochine sono associati a infezioni, lesioni dei tessuti e reazioni autoimmuni [6].

Ancora, la tempesta di citochine può condurre alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), tipica delle forme gravi di COVID-19, come delle altre forme di polmoniti interstiziali bilaterali, e può in alcuni casi portare a gravi problemi respiratori tali da rendere necessaria la ventilazione artificiale.

La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è una forma di insufficienza respiratoria caratterizzata da una grave compromissione dello scambio di gas e della meccanica polmonare, con un alto tasso di mortalità [7]. La sindrome si presenta come ipossia e infiltrazioni polmonari bilaterali, visibili mediante imaging toracico. La mortalità in ospedale è generalmente elevata e il fattore di rischio più comune è l’instaurarsi di una forte sepsi, che causa la morte nel 79% dei casi. Altri fattori di rischio includono inalazione di composti tossici, contusione polmonare, pancreatite acuta, traumi, trasfusioni, ustioni e intervento chirurgico di bypass cardiopolmonare [7].

IL-6, IL-8, IL-10 e MCP-1, nonché la citochina effettrice, IFN-g, hanno dimostrato di essere presenti in concentrazioni notevolmente aumentate nei pazienti con una tempesta di citochine in corso. Inoltre, i risultati recentemente pubblicati in letteratura indicano che l’inibizione del rilascio di IL-6 possa costituire una nuova strategia terapeutica per le complicanze fatali emergenti mediate dalla “cytokine storm” [6].

SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO, COVID 19 E CONDIZIONI DI DISTRESS OSSIDATIVO

Prendendo ad esempio uno dei primi lavori pubblicati in letteratura in merito al Covid-19, le principali complicanze durante il ricovero di pazienti affetti da forme gravi di Covid-19 sono risultate essere l’ARDS, l’aritmia e lo shock [8].

Proprio per questo le numerose condizioni che possono alterare la bilancia ossidativa e causare infiammazione cronica subclinica sono associate a manifestazioni più gravi del Covid-19, e alcune importanti pubblicazioni sostengono l’importanza di molti elementi dietetici associati ad effetti antinfiammatori, la cui trattazione sarà sicuramente oggetto di un prossimo articolo.

Immaginiamo il nostro sistema immunitario come un esercito costituito da moltissimi soldati diversi e con diverse gerarchie, se la linea di comando viene interrotta, l’esercito è allo sbando e rischia di creare più danni che benefici. Se invece la linea di comando è ben salda e gli ordini sono impartiti in modo chiaro e tempestivo, questo esercito ci difende dalle invasioni esterne.

Come ristabilire una corretta linea di comando? Evitando condizioni di distress ossidativo. E come evitare le condizioni di distress ossidativo? Una risposta univoca a questa domanda non esiste, ma una dieta equilibrata, uno stile di vita sano e una corretta gestione dello stress sono fattori sicuramente associati ad una riduzione del rischio di manifestazioni gravi del Covid-19 [9, 10]. Inoltre, anche una corretta integrazione potrebbe in alcuni soggetti essere di aiuto in questo contesto, ma solo in associazione ai fattori appena esposti.

GENOTIPO E SUSCETTIBILITÀ ALLA SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO

Genotipo, fenotipo, etnia, ambiente, lesioni e terapia interagiscono in modi variabile e incerto ai fenotipi clinici. Sono stati identificati più di 40 possibili geni associati allo sviluppo o all’esito della sindrome da distress respiratorio acuto. Alcuni fra i geni più promettenti includono ACE, SOD3, IL 10, MYLK, NFE2L2, NAMPT, SFTPB, TNF e VEGF [11]. Uno dei geni associati in modo marcato con la sindrome da distress respiratorio acuto è ACE,, che contribuisce alla regolazione della permeabilità vascolare polmonare, ed è stata identificata come il recettore che il SARS CoV 2 sfrutta per internalizzarsi nell’ambiente cellulare [12, 13]

Va comunque bene inteso che queste informazioni potrebbero essere utili solo nel contesto di una anamnesi accurata fatta da un esperto, e non costituiscono in nessun modo una diagnosi della sindrome! Quando si tratta di bilancia ossidativa sono numerosissimi i fattori implicati e quindi ridurre tutto ai fattori genetici è sicuramente scorretto! L’approccio migliore rimane sempre la valutazione complessiva del paziente mediante indagini cliniche accurate, fra cui anche le valutazioni genetiche se sono necessarie.

Il check-up anti-aging si compone sicuramente dell’analisi dei polimorfismi genetici, ma questi dati, nel caso specifico della stima del rischio di complicanze gravi da infezioni respiratorie, fra cui anche le infezioni da SARS CoV 2, acquisiscono un significato clinico importante solo se contestualizzati in un quadro clinico più ampio.