Le citochine sono proteine piccole (15-20 kDa) e dalla breve emivita, importanti nella segnalazione autocrina, paracrina ed endocrina; che coordinano lo sviluppo e l’attività del sistema immunitario . Queste molecole sono raggruppate in famiglie in base alla struttura, alla specificità e alla composizione dei loro complessi recettoriali [2]. Le citochine si legano a complessi recettoriali che possiedono subunità condivise, ovvero porzioni del recettore simili con quelle di altri recettori capaci di legare altre citochine; inoltre anche le stesse citochine sono caratterizzate da un’elevata omologia strutturale [3], di conseguenza spesso l’attivazione di alcune citochine chiave induce l’attivazione anche di altre [2].

Le più importanti citochine della famiglia delle interleuchine 6 (IL-6) ad oggi note sono otto, fra cui IL-6, IL-11, il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), il fattore inibitorio della leucemia (LIF), l’oncostatina M (OSM), la cardiotropina 1 (CT-1), le citochine simili a cardiotrofine (CLC) e IL-2. Queste citochine hanno attività biologiche in parte sovrapposte e sono coinvolte, tra l’altro, nella regolazione della reazione della fase acuta epatica, nella stimolazione delle cellule B, nella regolazione dell’equilibrio tra cellule T regolatorie ed effettrici, nella regolazione metabolica, e in molte funzioni neurali (tra cui anche funzioni neurotrofiche) [2].

Dopo che l’IL-6 viene sintetizzato nei pressi di una lesione nella fase iniziale dell’infiammazione, quindi migra nel fegato attraverso il flusso sanguigno, dove induce una vasta gamma di proteine della fase acuta dell’infiammazione [4]. Ancora, IL-6 in questi casi stimola un aumento del rapporto Th17 / Treg, che è responsabile dello sviluppo della tolleranza immunologica e può provocare lo sviluppo di varie malattie infiammatorie autoimmuni e croniche [5].

CYTOKINE STORM, SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO

Quando il segnale dell’infiammazione regolato dalle citochine pro-infiammatorie va fuori controllo potrebbe emergere una condizione definita come cytokine storm, ovvero una reazione immunitaria potenzialmente fatale causata da livelli molto elevati di citochine prodotte e rilasciate da cellule immunitarie in risposta a infezioni, lesioni dei tessuti e reazioni autoimmuni. Questo fenomeno composta complicazioni acute gravi e non di rado fatali [6].

Questa tempesta di citochine può condurre alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che può manifestarsi nelle forme gravi di COVID-19, come delle altre forme di polmoniti interstiziali bilaterali, e può in alcuni casi portare a gravi problemi respiratori tali da rendere necessaria la ventilazione artificiale.

La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è una forma di insufficienza respiratoria ipossiemica caratterizzata da grave compromissione dello scambio di gas e della meccanica polmonare, con un alto tasso di mortalità [7]. La sindrome si presenta come ipossia e infiltrazioni polmonari bilaterali, visibili mediante imaging toracico. La mortalità in ospedale è generalmente elevata e il fattore di rischio più comune è l’instaurarsi di una forte sepsi di origine polmonare o non polmonare, che causa la morte nel 79% dei casi. Altri fattori di rischio includono inalazione di composti tossici, contusione polmonare, pancreatite acuta, traumi, trasfusioni, ustioni e intervento chirurgico di bypass cardiopolmonare [7].

IL-6, IL-8, IL-10 e MCP-1, nonché la citochina effettrice, IFN-g, hanno dimostrato di essere presenti in concentrazioni notevolmente aumentate nei pazienti con una tempesta di citochine in corso. Inoltre, i risultati recentemente pubblicati in letteratura indicano che l’inibizione del rilascio di IL-6 possa costituire una nuova strategia terapeutica per le complicanze fatali emergenti mediate dalla “cytokine storm” [6].

SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO, COVID 19 E CONDIZIONI DI DISTRESS OSSIDATIVO

Prendendo ad esempio uno dei primi lavori pubblicati in letteratura in merito al Covid-19, le principali complicanze durante il ricovero di pazienti affetti da forme gravi di Covid-19 sono risultate essere l’ARDS, l’aritmia e lo shock [8].

Proprio per questo le numerose condizioni che possono alterare la bilancia ossidativa e causare infiammazione cronica subclinica sono associate a manifestazioni più gravi del Covid-19, e alcune importanti pubblicazioni sostengono l’importanza di molti elementi dietetici associati ad effetti antinfiammatori, la cui trattazione sarà sicuramente oggetto di un prossimo articolo

Sicuramente però è centrale considerare come una dieta equilibrata, uno stile di vita sano e una corretta gestione dello stress sono fattori sicuramente associati ad una riduzione del rischio di manifestazioni gravi del Covid-19 [9, 10].

GENOTIPO E SUSCETTIBILITÀ ALLA SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO

Genotipo, fenotipo, etnia, ambiente, lesioni e terapia interagiscono in modi variabile e incerto ai fenotipi clinici. Sono stati identificati più di 40 possibili geni associati allo sviluppo o all’esito della sindrome da distress respiratorio acuto. Alcuni fra i geni più promettenti includono ACE, SOD3, IL 10, MYLK, NFE2L2, NAMPT, SFTPB, TNF e VEGF [11]. Un gene con un’associazione più chiara con la sindrome da distress respiratorio acuto è l’ACE. Questa associazione è diventata importante durante l’epidemia di SARS, quando la proteina ACE2, che contribuisce alla regolazione della permeabilità vascolare polmonare, è stata identificata come il recettore del nuovo coronavirus che permetteva l’internalizzazione cellulare dell’ agente eziologico della SARS [12, 13

Va comunque bene inteso che queste informazioni potrebbero essere utili solo nel contesto di una anamnesi accurata fatta da un esperto, e non costituiscono in nessun modo una diagnosi della sindrome! Quando si tratta di bilancia ossidativa sono numerosissimi i fattori implicati e quindi ridurre tutto ai fattori genetici è sicuramente scorretto! L’approccio migliore rimane sempre la valutazione complessiva del paziente mediante indagini cliniche accurate, fra cui anche le valutazioni genetiche se sono necessarie.

Il check-up anti-aging si compone sicuramente dell’analisi dei polimorfismi genetici, ma questi dati, nel caso specifico della stima del rischio di complicanze gravi da infezioni respiratorie, fra cui anche le infezioni da SARS CoV 2, acquisiscono un significato clinico importante solo se contestualizzati in un quadro clinico più ampio.

BIBLIOGRAFIA

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  2. Rose-John, Stefan. (2017). Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 10. a028415. 10.1101/cshperspect.a028415.
  3. Spangler JB, Moraga I, Mendoza JL, Garcia KC. 2015. Insights into cytokine-receptor interactions from cytokine engineering. Annu Rev Immunol 33: 139– 167.
  4. Tanaka, Toshio & Narazaki, Masashi & Kishimoto, Tadamitsu. (2014). IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 6. 10.1101/cshperspect.a016295
  5. Drutskaya, M. & Gogoleva, Violetta & Atretkhany, Kamar-Sulu & Gubernatorova, Ekaterina & Zvartsev, Ruslan & Nosenko, Maxim & Nedospasov, S.. (2018). Proinflammatory and Immunoregulatory Functions of Interleukin 6 as Identified by Reverse Genetics. Molecular Biology. 52. 836-845. 10.1134/S0026893318060055.
  6. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. 2016. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy 8: 959–970
  7. SeungHye Han; The Acute Respiratory Distress Syndrome: From Mechanism to Translation; J Immunol February 1, 2015, 194 (3) 855-860.
  8. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Mar 17;323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585. Erratum in: JAMA. 2021 Mar 16;325(11):1113. PMID: 32031570; PMCID: PMC7042881.
  9. Iddir M, Brito A, Dingeo G, Fernandez Del Campo SS, Samouda H, La Frano MR, Bohn T. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients. 2020 May 27;12(6):1562. doi: 10.3390/nu12061562. PMID: 32471251; PMCID: PMC7352291.
  10. Suhail S, Zajac J, Fossum C, Lowater H, McCracken C, Severson N, Laatsch B, Narkiewicz-Jodko A, Johnson B, Liebau J, Bhattacharyya S, Hati S. Role of Oxidative Stress on SARS-CoV (SARS) and SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection: A Review. Protein J. 2020 Dec;39(6):644-656. doi: 10.1007/s10930-020-09935-8. Epub 2020 Oct 26. PMID: 33106987; PMCID: PMC7587547.
  11. Liu C, Jg L. Role of genetic factors in the development of acute respiratory distress syndrome. J Transl Intern Med 2014; 2: 107.
  12. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005; 11: 875–79.
  13. Sweeney, Rob & McAuley, Daniel. (2016). Acute respiratory distress syndrome. The Lancet. 388. 10.1016/S0140-6736(16)00578-X.