IL RUOLO DI ALCUNI POLIMORFISMI GENETICI NELLA FISIOPATOLOGIA DEI DISTURBI OLFATTIVI CORRELATI ALLA SINDROME MCS

I pazienti con MCS lamentano un ampio spettro di sintomi quali, cefalea, affaticamento, problemi respiratori, vertigini, nausea e disosmia, in seguito alla stimolazione da parte molti composti chimici di comune esposizione quotidiana, come la benzina, il profumo o i pesticidi [2].

L’eziologia della patologia e di questi sintomi è ancora sconosciuta, ma sono stati proposti come possibili elementi dell’equazione generale numerosi meccanismi che possono spiegare almeno una parte dei sintomi fra cui la neuroinfiammazione , il neurocondizionamento e le alterazioni di alcuni processi metabolici, ipotizzando infine che l’esposizione ambientale a composti chimici, i traumi iatrogeni, psicologici e fisici ed anche alcuni polimorfismi genetici possano svolgono un ruolo fisiopatologico [2].

In questo articolo vogliamo approfondire il tema e delineare in che modo la genetica può inserirsi in questo contesto.

POLIMORFISMI GENETICI NEL MODELLO MULTIFATTORIALE DELLA ALTERAZIONE OLFATTIVA TIPICA DELLA MCS

Esiste una vasta letteratura in merito ai polimorfismi genici coinvolti nella MCS, in particolare in merito a quelli del citocromo P450 (CYP450), della glutatione II -S-transferasi (GST) e della N-acetil-transferasi (NAT2), oltre che di quelli coinvolti nei meccanismi di difesa antiossidante endogeni, come la superossido dismutasi mitocondriale (SOD2), la paraoxonasi 1 e 2 (PON1, PON2), la ossido nitrico sintasi (NOS2, NOS3) e quelli coinvolti nei processi di metilazione dei folati (MTHFR) [2].

L’ipotesi alla base di queste indagini è che la sensibilità individuale di questi soggetti potrebbe essere correlata ad una alterazione genetica sfavorevole di del metabolismo degli xenobiotici e della bilancia ossidativa, i quali dialogherebbero fra di loro instaurando, anche con gli altri elementi eziologici della malattia, un vero e proprio circolo vizioso [2, 3]. Nello specifico l’ipotetico profilo genetico sfavorevole determinerebbe una aumentata predisposizione ad una sovrapproduzione di perossinitriti ed in generale ad una aumentata perossidazione lipidica [2, 4].

Anche se vi è controversa in merito ai risultati ottenuti da alcuni test olfattivi, le evidenti alterazioni delle attività quotidiane in questi pazienti, che sono influenzate negativamente dalla sintomatologia olfattiva della MCS, possono spiegare la presenza di punteggi più alti dei controlli sani nei questionari sui disturbi olfattivi (QOD), uno dei metodi comunemente utilizzati per la valutazione di questi sintomi, che sono molto frequenti nei pazienti MCS [2].

IL MODELLO MULTIFATTORIALE

Recentemente uno studio condotto su una coorte di 49 pazienti (27 donne e 19 uomini; età media 47,2 ± 10 anni), assieme ai dati provenienti da altri studi, conferma l’esistenza di un modello multifattoriale che contribuisce al manifestarsi delle classiche alterazioni olfattive dell’MCS, costituito da fattori genetici, ambientali ed anche altre caratteristiche anamnestiche dei pazienti (come l’essere stato soggetto a precedenti interventi chirurgici). Ciò tende a confermare le ipotesi che suggeriscono un ruolo della disfunzione, sia ereditaria che acquisita, del metabolismo di queste sostanze come base molecolare per i disturbi della MCS [2].

Quindi, non esiste solo la genetica: le esposizioni ambientali e alcuni interventi medico-chirurgici possono aumentare la possibilità di un’ipersensibilità verso composti e odoranti esterni e questo fenomeno sembra essere maggiormente evidenziato in quelle soggetti in cui il rischio è aumentato a causa di una predisposizione genetica [2].

Il punto cardine nella genesi della MCS sembra risiedere nella stretta connessione esistente tra danno indotto da distress ossidativo, la neuroinfiammazione e i disturbi neurali [2, 5, 6], che si basa sulla vulnerabilità del sistema nervoso centrale all’azione negativa di un eccesso di radicali liberi. La neuroinfiammazione potrebbe essere sostenuta o esacerbata dalla predisposizione genetica agli effetti dello stress ossidativo e dall’esposizione agli stimoli ambientali. Sulla base di questi presupposti, la MCS potrebbe essere attribuita a un’iperreattività patologica dei neuroni in alcune aree del cervello, principalmente nei sistemi olfattivo e limbico, inducendo un’eccessiva risposta agli stimoli esterni in diversi organi [2].

POLIMORFISMI GENETICI: LE PRINCIPALI EVIDENZE RECENTI

Sicuramente nella fisiopatologia della MCS sono coinvolti lo stress ossidativo e la ridotta capacità di detossificare alcuni xenobiotici, specie quelli liposolubili [2, 7]. IL gene PON1, un enzima polimorfico associato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) che reagisce con composti organofosforici tossici inclusi insetticidi (malathion) e agenti nervini (sarin, somon e diazinon) è stato visto essere associatio alla sindrome della Guerra del Golfo i cui disturbi di disfunzione olfattiva sono ampiamente condivisi con quelli della MCS [2]. D’altra parte, è stato riscontrato che i sintomi sovrapposti tra i disturbi dello spettro MCS possono condividere alcune caratteristiche patogenetiche comuni come l’aumento dei livelli di ossido nitrico/perossinitrito e le sue conseguenze sulle vie olfattive [2, 8, 9]. Alla luce di ciò, i polimorfismi genetici SOD2, che possono essere considerati determinanti genetici del rischio di MCS, sembrano essere collegati alla perdita di efficienza dei sistemi di detossificazione, disturbi dell’omeostasi dei radicali liberi/antiossidante e aumento della produzione di citochine infiammatorie [2].

È interessante notare che è stato anche recentemente riportato che le varianti geniche di NOS2 sono associate all’alterazione dei livelli di NO in disturbi infiammatori intestinali, asma, atopia, disfunzione olfattiva ed emicrania, che sono tutte comorbidità condivisa da malattie da sensibilità ambientale [2].

Anche gli enzimi coinvolti nella fase I sono implicati in questo modello genetico: modelli animali hanno mostrato che l’inibizione delle monoossigenasi CYP P450 di ratto aumentava l’ampiezza della risposta all’elettro-olfattogramma, suggerendo un ruolo di questi enzimi nella terminazione del segnale, e che un metabolita odorante risultante dal metabolismo dipendente dal citocromo era in grado di attivare un recettore olfattivo [2].

CONCLUSIONE

Sicuramente ci vogliono ulteriori studi per confermare l’esistenza di uno specifico profiling genomico associato ad una predisposizione alla sintomatologia olfattiva e nervosa dei pazienti MCS e questi dati, seppur interessanti, dovrebbero essere replicati su numeri molto maggiori.

Ciononostante è indubbio che la genetica svolga un ruolo nella patologia, anche se ad oggi è difficile riuscire a quantificarne gli effetti e sicuramente non è sufficiente per spiegare la sintomatologia di questi soggetti.

Un profiling genomico da solo non serve a spiegare e/o a trattare i sintomi, ma nelle mani di un clinico esperto può essere un elemento fondamentale per completare il quadro complessivo di un paziente e determinare una terapia personalizzata. Presso il nostro studio è possibile effettuare dei panel genomici che analizzano moltissimi geni implicati nel metabolismo degli xenobiotici (CYP450, MTHFR, MTH, GST, SOD ecc…), nonché della bilancia ossidativa e infiammatoria, così come anche test ed esami di lipidomica, metabolomica e proteomica possono essere molto utili.