GLI EFFETTI BIOMOLECOLARI DEL GLUTATIONE

Il glutatione è uno dei principali mediatori della bilancia ossidativa e dei processi di detossificazione. Questa molecola nel nostro organismo è presente in forme differenti, tra cui la forma ossidata (GSSG), la forma ridotta (GSH), le quali svolgono diversi ruoli cellulari e tissutali [2, 3]

Il glutatione partecipa a molte reazioni cellulari. In primo luogo, il GSH elimina efficacemente i radicali liberi e altre specie reattive dell’ossigeno (ad esempio, radicale idrossile, radicale perossile lipidico, perossinitrito e H2O2) direttamente e indirettamente attraverso reazioni enzimatiche [3]. In queste reazioni, il GSH viene ossidato per formare GSSG, che viene poi ridotto a GSH dalla glutatione reduttasi NADPH-dipendente. Inoltre, la glutatione perossidasi (un enzima contenente selenio) catalizza la riduzione GSH-dipendente di H2O2 e altri perossidi [3].

Il rapporto tra forma ossidata e forma ridotta nel nostro organismo ci fornisce informazioni relative allo stress ossidativo. Se i livelli di glutatione ossidato sono elevati, lo stress ossidativo del nostro organismo è alto; al contrario, se invece ci sono elevati livelli di glutatione ridotto il nostro organismo è protetto da tossine ed eventuali danni causati dallo stress ossidativo [3].

Lo spostamento del redox GSH/GSSG verso lo stato ossidativo attiva diverse vie di segnalazione (tra cui la proteina chinasi B, le fosfatasi proteiche 1 e 2A, la calcineurina, il fattore nucleare κB, la c-Jun N-terminal kinase, l’apoptosis signal-regulated kinase 1 e la mitogen-activated protein kinase), riducendo così la proliferazione cellulare e aumentando l’apoptosi [2, 3].

Ancora, il GSH reagisce con vari elettrofili, metaboliti fisiologici (ad esempio, estrogeni, melanine, prostaglandine e leucotrieni) e xenobiotici (ad esempio, bromobenzene e acetaminofene) per formare mercapturati, composti relativamente più “innocui” e facilmente eliminabili. Queste reazioni sono facilitate dell’azione dell’enzima glutatione-S-transferasi (una famiglia di enzimi di detossificazione della Fase II di detossificazione epatica, spesso condizionata in positivo o in negativo da polimorfismi genetici) [3]. Nel merito, esistono alcuni comuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che hanno un impatto sul glutatione e sui processi associati e possono di conseguenza influenzare il rischio di malattia. Questi codificano per l’enzima glutatione S-transferasi (GST), che coniuga il glutatione ridotto ai substrati durante il processo di disintossicazione. GSTP1 e GSTM1 presentano molteplici SNP (ad esempio, GSTP1 rs1695, A105G determina una sostituzione aminoacidica nel codone 105 da valina a isoleucina associata a un aumento del rischio di cancro), tuttavia, gli alleli nulli descritti e oggetto di questa revisione derivano da una delezione genica tra le regioni H3 e H5 che fiancheggiano il gene [6]. Durante i periodi di stress ossidativo, i geni GST sono upregolati. Uno dei polimorfismi più comuni, che interessa dal 20% al 50% di alcune popolazioni, è l’assenza del gene GSTM1 (GSTM1-null), che riduce la capacità di detossificazione tra gli altri possibili risultati. GSTT1 (nullo) e GSTP1 (AB/BB) sono altri polimorfismi correlati a una riduzione dell’attività della GST. La presenza di uno o più di questi polimorfismi è associata a un aumento del rischio di alcune malattie, soprattutto se influenzate da fattori ambientali come l’inquinamento, il fumo, i metalli pesanti e altre tossine.

Inoltre, il GSH si coniuga con l’NO per formare un addotto S-nitroso-glutatione, che viene scisso dal sistema della tioredoxina per rilasciare GSH e NO. Recenti evidenze suggeriscono che il targeting dell’NO endogeno è mediato dal GSH intracellulare. Inoltre, sia l’NO che il GSH sono necessari per l’azione epatica degli agenti insulino-sensibilizzanti, indicando il loro ruolo critico nella regolazione dell’utilizzo di lipidi, glucosio e aminoacidi [2, 3].

Ancora, il GSH funge da substrato per la formaldeide deidrogenasi, che converte la formaldeide e il GSH in S-formil-glutatione. La rimozione della formaldeide (un agente cancerogeno) è di importanza fisiologica, perché è prodotta dal metabolismo di metionina, colina, metanolo (alcol deidrogenasi), sarcosina (sarcosina ossidasi) e xenobiotici (attraverso il sistema di monoossigenasi dipendente dal citocromo P450 del reticolo endoplasmatico) [3].

Gli effetti cellulari delle varie forme di glutatione sono alla base di diverse funzioni istologiche di questa molecola, fra le quali le principali sono:

Concentrazioni adeguate di GSH sono necessarie per la proliferazione delle cellule, compresi i linfociti e le cellule epiteliali intestinali.
Inoltre, il GSH è essenziale per l’attivazione dei linfociti T e dei leucociti polimorfonucleati, nonché per la produzione di citochine e, quindi, per il successo delle risposte immunitarie quando l’ospite viene sfidato immunologicamente. Inoltre, prove in vitro e in vivo dimostrano che il GSH inibisce l’infezione da parte del virus dell’influenza.

CONCLUSIONE

Come abbiamo visto questa molecola agisce a diversi livelli in modo diretto (ovvero direttamente tramite la sua interazione con molecole specifiche) o indiretto (ovvero come cofattore di diversi enzimi a loro volta implicati in diversi metabolismi). Tutti questi effetti, nel loro insieme sono alla base delle moltissime implicazioni cliniche di questa molecola nel management di diverse condizioni fisiopatologiche, nonché di aiutare lo sportivo e in chiave antiaging. Un aspetto però fondamentale è la modalità di sua assunzione, incentrata sulla biodisponibilità di questa molecola, tema che approfondiremo nel prossimo articolo.