ADIPAGING E SISTEMA IMMUNITARIO - Dr. Damiano Galimberti

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L’obesità è una condizione fisiopatologica cronica con cause multiple, tuttora oggetto di ampie ricerche scientifiche. Essa,è caratterizzata da un accumulo eccessivo di grasso nel tessuto adiposo ed è una condizione in spaventoso aumento, tanto che dal 1975 è triplicata nel mondo diventando tra i problemi di salute più sentiti (dati direttamente derivanti dall’ Organizzazione Mondiale della Sanita) [2].

L’obesità induce sempre un’accelerazione dell’invecchiamento non di successo, causando molti danni organici, i quali a loro volta sottintendono l’aggravarsi delle classiche comorbilità associate al età, come pressione alta, diabete mellito, apnee notturne e patologie cardiovascolari.

Gli effetti negativi dell’obesità sono molti e coinvolgono molti sistemi e organi. In questo articolo discutiamo come l’obesità può indurre, nell’adipaging, effetti negativi sul sistema immunitario.

La disfunzione immunitaria e il suo legame con l’infiammazione e l’adipaging

Come abbiamo visto in un precedente articolo, il tessuto adiposo può essere considerato un vero e proprio tessuto endocrino, capace di secernere molecole ad azione ormonale, con effetti sia locali che sistemici. Un elemento importante per la funzione secretoria del tessuto adiposo sono i macrofagi, capaci, quando si “attivano”, di produrre alcune fra le principali fonti di citochine infiammatorie, come TNF-α, IL-6 e IL-1β, le quali a loro volta contribuiscono allo stato infiammatorio cronico di basso grado associato all’invecchiamento e all’obesità [3, 4].

L’invecchiamento è legato alla senescenza immunitaria, ed in particolare alla disfunzione dei linfociti T, un fenomeno che porta anche ad aumenti dei livelli sistemici di TNF-α e IL-6, oltre che di altri marcatori dell’infiammazione come la proteina C-reattiva e l’amiloide A sierica. Non si sa ancora con precisione se questo aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie sia un fattore in un qualche modo “protettivo”, ovvero nei piani originali utili a consentire anche con l’aumentare della disfunzionalità del sistema immunitario una adeguata e tempestiva attivazione del sistema immunitario contro le infezioni, oppure esclusivamente un fattore negativo. Ciò che però è chiaro è che questa condizione di aumentata suscettibilità all’ infiammazione va gestita adeguatamente, per evitare che produca gravi danni nell’anziano [3].

Ad oggi si sa che sono molti e molto complessi i meccanismi molecolari che entrano in gioco quando si vuole descrivere l’interazione tra infiammazione legata all’età e senescenza immunitaria [3].

Secondo la cosiddetta “ipotesi dello stress redox“, le perdite funzionali associate all’invecchiamento sono principalmente causate da uno stato di pro-ossidazione cellulare, che porta all’interruzione dei meccanismi di segnalazione regolati dalla bilancia ossidativa. Pertanto, lo squilibrio ossidativo + legato all’età attiverebbe numerose vie di segnalazione pro-infiammatorie, comprese quelle dipendenti da NF-κB, portando all’infiammazione” dei tessuti, compreso il tessuto adiposo, e quindi ad una perdita netta di funzionalità e capacità di regolazione del sistema immunitario. L’obesità è anch’essa legata a disfunzioni immunitarie, come una maggiore suscettibilità alle infezioni o alle batteriemie [3].

Analogamente all’invecchiamento, le popolazioni di linfociti T e le loro funzioni sono alterate e compromesse nelle persone obese [3, 5]. Tuttavia, queste anomalie immunitarie possono essere pienamente reversibili, tramite il dimagrimento (cui consegue una diminuzione dei livelli di leptina) sia nell’uomo che negli animali [3, 6].

L’infiammazione cronica di basso grado del tessuto adiposo che si associa spesso all’accumulo di grasso in eccesso porta, considerando la storia clinica naturale dell’obesità, all’instaurasi di condizioni di distress ossidativo all’interno degli adipociti e delle cellule immunitarie, con un conseguente rilascio di fattori pro-infiammatori da entrambe le fonti [3, 7]. I principali responsabili del distress ossidativo associato all’obesità sono l’eccesso di stimoli pro-ossidanti e i fenomeni di ipertrofia cellulare e degli organelli, soprattutto il reticolo endoplasmatico (ER), ovvero l’organello dove avviene la sintesi di grassi, glucosio, colesterolo e proteine, che ne riducono la funzionalità [3, 8].

Per far fronte ad una aumentata mole di “lavoro”, nel tessuto adiposo sottoposto cronicamente ad un eccesso di nutrienti, si verifica un’ ipossia reattiva, che provoca un aumento importante della produzione di ROS, le famose specie reattive dell’ossigeno che, se in eccesso e non sotto controllo sono fra i principali responsabili del processo di distress ossidativo. L’aumento incontrollato di queste specie reattive, induce la produzione di tutta una serie di molecole segnale, come JNK1, MAPK e IKK, che a loro volta interferiscono con la segnalazione dell’insulina, direttamente o indirettamente (attraverso l’induzione della NFκB e l’aumento della produzione di citochine proinfiammatorie) [3, 9].

L’obesità induce anche l’accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo, con conversione del loro fenotipo da quello basale M1, a quello proinfiammatorio M2, fenomeno che induce un aumento ulteriore ed esponenziale della secrezione di mediatori pro-infiammatori. Infine, l’insulino-resistenza stessa promuove l’attivazione dei macrofagi attraverso la segnalazione di NF-κB o della proteina attivatrice-1 (AP-1) e le citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β e IL-6) secrete dai macrofagi M2 accumulati nel tessuto adiposo in eccesso, stimolano anche gli adipociti a loro prossimali a secernere ulteriormente leptina e citochine pro-infiammatorie come il TNF-α, in un vero e proprio circolo vizioso [3].

Per questo, moltissimi autori considerano l’obesità e il diabete come due condizioni molto correlate e quindi, nei soggetti obesi, mantenere la sensibilità insulinica sotto controllo e spesso, se non quasi sempre, un elemento centrale della loro terapia clinica e nutrizionale [10].

Attenzione però a non fare eccessive semplificazione, perchè le citochine non sono sempre “tbuone o cattive” e molte di queste molecole comunemente considerate infiammatorie, potrebbero in alcune condizioni non esserlo. Ad esempio, sebbene l’IL-6 sia tradizionalmente considerata una citochina pro-infiammatoria, recenti ricerche meccanicistiche indicano infatti un inaspettato ruolo anti-infiammatorio dell’IL-6, soprattutto se espressa nel muscolo, che limita l’espressione genica pro-infiammatoria e aumenta la responsività all’IL-4 nei macrofagi, attenuando così il tipico spostamento delle popolazioni macrofagiche verso il fenotipo pro-infiammatorio M1 [3, 11].

Per questo è assolutamente necessario affidarsi ad un clinico esperto, che sa quando e come valutare queste molecole, al fine di gestire adeguatamente questo processo molecolare così pericoloso eppure così importante come l’infiammazione, soprattutto nel soggetto anziano e in ottica anti aging.

La disfunzione immunitaria e il suo legame con l’infiammazione e l’adipaging

BIBLIOGRAFIA